Рис. 2 Двигательная активность мышей в открытом поле при внутрибрюшинном введении исследуемых соединений: по оси ординат - число пересеченных линий в % по отношению к контролю, принятому за 100%; по оси абсцисс - шифр веществ; *-p <0.05
Преимущественно для всех соединений (за исключением В-2) в наименьшей дозе (1/100 ЛД50) характерна стимуляция исследовательского поведения (увеличение количества обследованных отверстий). В более высоких дозах этот эффект не проявлялся, а при введении соединения В-2, напротив, отмечалось снижение исследовательского поведения (рис. 1). Что касается анализа результатов двигательной активности мышей в «открытом поле» (рис. 2), здесь не отмечено особых отличий от группы контрольных животных, за исключением соединения В-4, введение которого приводило к уменьшению количества пересеченных линий на 50% (р<0,05).
Рис. 3 Оценка времени пребывания животных в открытых рукавах на модели «приподнятый крестообразный лабиринт»: по оси ординат - время пребывания в открытых рукавах в % по отношению к контролю, принятому за 100%; по оси абсцисс - шифр веществ; *-p <0.05
Поскольку для всех соединений программа PASS в той или иной степени прогнозировала наличие анксиолитической активности, нами была проведена оценка их влияния на поведение мышей в приподнятом «крестообразном лабиринте». Результаты представлены на рисунке 3. Из рисунка видно, что соединения В-2 и В-4 в дозах, составляющих 1/50 от ЛД50, увеличивают продолжительность нахождения мышей в «открытых рукавах» лабиринта на 50 и 30% соответственно (P<0,05), что свидетельствует о возможной анксиолитической активности, сопоставимой с таковой феназепама 0,25 мг/кг.
Учитывая, что наличие антидепрессивной активности характерно как для самих фосфорилацетогидразидов [11], так и для их производных в виде солевых структур с различным характером анионов и катионов, а вероятность проявления антидепрессивного действия исследуемых веществ предполагает и программа PASS, нами проведена оценка их эффектов на модели «поведенческое отчаяние».
Результаты экспериментов показали наличие антидепрессивного действия только у соединения В-3, тогда как соли гидразида D^L-аланина и (2-гидразино-2- оксоэтил)арилфосфиновой кислоты (В-1 и В-4) оказались неэффективными при введении в исследуемых дозах (рис. 4).
Рис. 4 Время замирания мышей на модели «поведенческое отчаяние» в % по отношению к контролю, принятому за 100%; по оси абсцисс - шифр веществ; *- p <0.05
Таким образом, проведенные исследования показали, что новые производные фосфорилацетогидразидов - соли арилфосфиновой кислоты являются малотоксичными соединениями и проявляют психотропные свойства, характер которых зависит от их химической структуры. Результаты экспериментов свидетельствуют о целесообразности проведения направленного синтеза и изучения психотропной активности в рядах производных арилфосфиновой кислоты.
Выводы
1. Соли этилового эфира глицина и (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновой кислоты (соединения B-2 и B-3) являются менее токсичными по сравнению с солями гидразида D,L- аланина и (2-гидразино-2-оксоэтил)арилфосфиновой кислоты (соединения B-1 и B-4).
2. Соединения В-1, В-2 и В-4 в дозах, составляющих 1/100 от ЛД50, повышают исследовательскую активность мышей в «открытом поле», что предполагает наличие стимулирующего действия на центральную нервную систему.
3. Для соединений В-2 и В-4 в дозах, составляющих 1/50 от ЛД50, характерны анксиолитические свойства, выявленные на модели «приподнятый крестообразный лабиринт».
4. Учитывая полученные результаты, целесообразно продолжить изучение психотропной активности соединений на поведенческих моделях, включая исследование на процессы обучения и памяти, антидепрессивные и анксиолитические свойства.
Список литературы
1. Ramos M.A. Drugs in context: a historical perspective on theories of psychopharmaceutical efficacy. Journal of Nervous and Mental Disease. 2013. Vol. 11. P. 926-933.
2. Шиловская Е.В., Семина И.И., Тарасова Р.И., Байчурина А.З., Пашина И.П., Воскресенская О.В., Фаттахов Ш.А., Газизов М.В., Гараев Р.С. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов // Хим.- фарм. журн. 2013. Т. 47. № 4. С. 26-29.
3. Макарова Е.А., Семина И.И., Байчурина А.З., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Мустафин Р.И. Изучение психотропной активности производных арил (гидразинокарбонилметил) фосфиновых кислот // Фундаментальные исследования. 2015. № 2-7. С. 1407-1411.
4. Poroikov V.V. Computer-assisted prediction and design of multitargeted drugs. Medicinal Chemistry Research. 2010. Vol. 19. № 1. P. 30.
5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, Часть 1 / Под ред. А.Н. Миронова. М.: ГрифиК, 2012, 944 с.
6. Adriaan J., Spiga F., Staub D.R., Hale M.W., Shekhar A., Lowry C.A. Differential effects of exposure to low-light or high-light open-field on anxiety-related behaviors: relationship to c-Fos expression in serotonergic and non-serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus. Brain research bulletin. 2007. Vol. 72. no. 1. P. 32-43.
7. Walf A.A., Frye C A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature protocols. 2007. Vol. 2. no 2. P. 322.
8. Sestakova N., Puzserova A., Kluknavsky M., Bernatova I. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide. Interdisciplinary toxicology. 2013. Vol. 6. no 3. P. 126-135.
9. Martin-Arenas F.J., Pintado C.O. Results of the Open Field Test at different light intensities in C57 mice. Proceedings of Measuring Behavior. 2014. P. 1-5.
10. Gould T.D. Mood and Anxiety Related Phenotyes in Mice: Characterization Using Behavioral Tests. Volume 2. N.Y.: Humana press, 2011. 382 p.
11. Семина И.И., Шиловская Е.В., Тихонова Н.А., Байчурина А.З., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Гараев Р.А. Психотропная активность незамещенных производных фосфорилацетогидразидов // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. № 2. С. 3-5.