Остаётся неясным, дисбиоз при ВЗК выступает в роли причины или следствия воспаления. Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дисбиоз является одной из причин ВЗК. Например, у мышей развивается более тяжелый колит после пересадки фекалий от мышей с этим заболеванием в сравнении с контрольной группой [7]. Напротив, некоторые данные свидетельствуют о том, что дисбиоз является ответом на воспаление. Дефекты слизистой оболочки, сопровождающие кровотечение и повышенную проницаемость, вызывают нарушение анаэробной среды в толстой кишке , в том числе снижение численности бутират-продуцирующих облигатных анаэробов , что приводит к снижению их противовоспалительной активности[21, 42]. Как упоминалось ранее, истощение сообщества бутират - продуцирующих бактерий приводит к метаболической переориентации поверхностных колоноцитов на анаэробный гликолиз и увеличению диффузии кислорода в просвет кишечника , что приводит к размножению аэробов и/или факультативных анаэробов за счет аэробного дыхания.
Таким образом, дисбиоз, наблюдаемый при ВЗК, можно объяснить уменьшением количества бутират-продуцирующих бактерий, увеличением оксигенации эпителия, диффузией кислорода в просвет и увеличением численности факультативных бактерий (Proteobacteria). Недавнее исследование продемонстрировало функциональный дисбиоз в микробиоме кишечника пациентов с ВЗК; дисбиоз характеризовался молекулярным нарушением микробной транскрипции, пулов метаболитов (желчные кислоты и КЦЖК) и антител в сыворотке крови хозяина [47].
Изменения микобиома кишечника при ВЗК
Согласно существующим данным, грибы присутствуют в ЖКТ примерно у 70% здоровых людей. Они составляют приблизительно 0,1% микробиома кишечника и находятся в синергизме и/или антагонизме с бактериями и вирусами [48]. Количество грибов последовательно увеличивается от подвздошной кишки к толстой и достигает максимума в дистальном отделе последней [48]. Их разнообразие и численность в ЖКТ намного меньше, чем бактерий, а состав считается разнообразным и нестабильным [49]. Микобиом ЖКТ человека в основном состоит из трех типов: Ascomycota, Basidiomycota и Chytridiomycota. Преобладает род Candida, а другие роды грибов, такие как Aspergillus, Cryptococcus, Rhodotorula, Mucor и Trichosporon, обнаруживаются изредка [48].
Растёт число доказательств в пользу провоспалительной роли грибов в патофизиологии ВЗК [50, 51]. Есть несколько сообщений о микобиоме японского населения. У здоровых японцев он в основном состоит из типов Ascomycota и Basidiomycota [8]. Это характерно и для западных популяций [10], хотя на уровне родов имеются значительные различия. Род Saccharomyces доминирует как в японской, так и в западной популяции, однако другие основные таксоны, присутствующие в кишечнике японцев, например, роды Sarocladium и Leucosporidium, не были обнаружены в западных образцах [10]. При этом роды Debaryomyces, Penicillium и многие другие не были найдены у японцев, хотя имелись у представителей западных популяций [10].
У пациентов с ВЗК, и особенно с БК, структура микобиома заметно отличается от таковой у здоровых людей [8, 10]. Также были найдены различия в микобиоме кишечника японских и западных пациентов с ВЗК. У японцев представителей типа Basidiomycota меньше, а типа Ascomycota больше, у западных пациентов - наоборот. Увеличение численности грибов рода Candida является основным фактором, способствующим изменению микрофлоры у японских пациентов с БК, в то время как для западных пациентов характерно увеличение рода Saccharomyces.
Изменения вирома при ВЗК
Виром кишечника, состоящий преимущественно из бактериофагов (фагов), влияет на гомеостаз ЖКТ и возникновение условий для развития заболеваний через взаимодействие с бактериальным сообществом [5, 9, 52]. Вирусы, поражающие прокариотические клетки (бактерии и/или археи), составляют 90% всех вирусов, а остальные 10% - это эукариотические, инфицирующие растения и животных, включая человека [53]. Фаги реплицируются и размножаются в инфицированных клетках (бактериях) и впоследствии высвобождаются, разрывая их (литический цикл) [53, 54]. Литический цикл изменяет соотношение бактериальных штаммов и имеет большое значение для формирования кишечного микробиома. С другой стороны, некоторые фаги встраивают свои гены непосредственно в геном зараженных клеток и передают вирусную информацию следующему поколению клеток хозяина (лизогения) [53, 54]. В кишечнике многие фаги существуют в лизогенном или латентном состоянии в виде интегрированных профагов в бактерии-хозяине [5]. Этот процесс может изменить как иммуногенность бактерии, что влияет на ее взаимодействие с хозяином, так и функции бактерии, такие как устойчивость к антибиотикам и синтез токсинов [9, 53].
У представителей здорового населения состав вирома различен от человека к человеку и стабилен во времени [55, 56]. Кроме того у здоровых людей преобладают фаги порядка Caudovirales или семейства Microviridae, которые латентно инфицируют своих хозяев и производят немногочисленное вирусное потомство, способное заражать и убивать других бактерий [55, 57]. Было высказано предположение о том, что у пациентов с ВЗК происходят изменения в вироме кишечника. Perez-Brocal et al. [58] сообщили об увеличении количества фагов Clostridiales, Alteromonadales и Clostridium acetobutylicum, а также семейства Retroviridae при ВЗК. Zuo et al. [11] недавно сообщили об увеличении численности фагов Caudovirales у пациентов с ЯК в клинически активной стадии, при этом наблюдалось увеличение количества фагов Escherichia и Enterobacteria [11]. Norman et al. [52] наблюдали селективное увеличение обилия фагов Caudovirales у пациентов с ВЗК, что указывает на ограничение размножения фагов определенными таксонами. Однако до сих пор имеется лишь ограниченное число сообщений о вироме кишечника пациентов с ВЗК.
Заключение
В связи с модернизацией число пациентов с ВЗК растет во всем мире. Изменение микробиома кишечника может быть одним из факторов, способствующих патогенезу ВЗК. Композиционные и функциональные изменения люминального и мукозального бактериома, микобиома и вирома воспроизводимо изменяются при ВЗК, и этот дисбиоз способствует агрессивным иммунным реакциям слизистой оболочки и ее повреждению. Однако остается много вопросов, которые необходимо прояснить, в частности, в отношении микобиома и вирома. Их можно выявить с помощью доступных геномных, транскриптомных и метаболомных технологий и быстро развивающихся вычислительных и биостатистических инструментов.
Использованные источники
Chan HCH, Ng SC. Emerging biologics in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2017 Feb;52(2):141-50.
Kaplan GG, Ng SC. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):313 -21.e2.
The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):207-14.
The Human Microbiome Project Consortium. A framework for human microbiome research. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):215-21.
Tisza MJ, Buck CB. A catalog of tens of thousands of viruses from human metagenomes reveals hidden associations with chronic diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jun 8;118(23):e2023202118.
Becker C, Neurath MF, Wirtz S. The intestinal microbiota in inflammatory Bowel disease. ILAR J. 2015;56(2):192-204.
Sartor RB, Wu GD. Roles for intestinal bacteria, viruses, and fungi in pathogenesis of inflammatory bowel diseases and therapeutic approaches. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):327-39.e4.
Imai T, Inoue R, Kawada Y, Morita Y, Inatomi O, Nishida A, et al. Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2019 Feb;54(2):149-59.
Norman JM, Handley SA, Virgin HW. Kingdom-agnostic metagenomics and the importance of complete characterization of enteric microbial communities. Gastroenterology. 2014 May;146(6):1459-69.
Sokol H, Leducq V, Aschard H, Pham HP, Jegou S, Landman C, et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017 Jun;66(6):1039-48.
Zuo T, Lu XJ, Zhang Y, Cheung CP, Lam S, Zhang F, et al. Gut mucosal virome alterations in ulcerative colitis. Gut. 2019 Jul;68(7):1169-79.
Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2008 Feb;134(2):577-94.
Tavakoli P, Vollmer-Conna U, Hadzi-Pavlovic D, Grimm MC. A review of inflammatory bowel disease: a model of microbial, immune and neuropsychological integration. Public Health Rev. 2021;42:1603990.
Schwiertz A, Taras D, Schafer K, Beijer S, Bos NA, Donus C, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. 2010 Jan;18(1):190-5.
Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;9(10): 577-89.
Marchesi JR, Adams DH, Fava F, Hermes GDA, Hirschfield GM, Hold G, et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016 Feb;65(2):330-9.
McNeil NI. The contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am J Clin Nutr. 1984 Feb;39(2):338-42.
Macfarlane GT, Macfarlane S. Fermentation in the human large intestine: its physiologic consequences and the potential contribution of prebiotics. J Clin Gastroenterol. 2011 Nov;45 Suppl:S120-7.
Simpson HL, Campbell BJ. Review article: dietary fibre-microbiota
interactions. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jul;42(2):158-79.
Duncan SH, Louis P, Thomson JM, Flint HJ. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2009 Aug;11(8):2112-22.
Litvak Y, Byndloss MX, Tsolis RM, Baumler AJ. Dysbiotic proteobacteria expansion: a microbial signature of epithelial dysfunction. Curr Opin Microbiol. 2017 Oct;39:1-6.
Litvak Y, Byndloss MX, Baumler AJ. Colonocyte metabolism shapes the gut microbiota. Science. 2018 Nov;362(6418):eaat9076.
Gao J, Xu K, Liu H, Liu G, Bai M, Peng C, et al. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:13.
Wlodarska M, Luo C, Kolde R, d'Hennezel E, Annan d JW, Heim CE, et al. Indoleacrylic acid produced by commensal peptostreptococcus species suppresses inflammation. Cell Host Microbe. 2017 Jul 12;22(1):25-37.e6.
Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat Med. 2016 Jun;22(6):598-605.
Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;15(2):111-28.
Sinha SR, Haileselassie Y, Nguyen LP, Tropini C, Wang M, Becker LS, et al. Dysbiosis-induced secondary bile acid deficiency promotes intestinal inflammation. Cell Host Microbe. 2020 Apr 8;27(4):659-70.e5.
Begley M, Gahan CG, Hill C. The interaction between bacteria and bile. FEMS Microbiol Rev. 2005 Sep;29(4):625-51.
Kamada N, Nunez G. Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria. Gastroenterology. 2014 May;146(6):1477-88.
Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara T, Momose Y, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011 Jan 21;331(6015):337-41.
Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):446-50.
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013 Aug 2;341(6145):569-73.
Fujimoto T, Imaeda H, Takahashi K, Kasumi E, Bamba S, Fujiyama Y, et al. Decreased abundance of Faecalibacterium prausnitzii in the gut microbiota of Crohn's disease. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;28(4):613-9.
Waite JC, Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases. Int J Inflam. 2012;2012:1-10.
Atarashi K, Tanoue T, Ando M, Kamada N, Nagano Y, Narushima S, et al. Th17 cell induction by adhesion of microbes to intestinal epithelial cells. Cell. 2015 Oct 8;163(2):367-80.
Vinolo MA, Rodrigues HG, Nachbar RT, Curi R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 2011 Oct;3(10):858-76.
Andoh A, Fujiyama Y, Hata K, Araki Y, Takaya H, Shimada M, et al. Counter- regulatory effect of sodium butyrate on tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha)- induced complement C3 and factor B biosynthesis in human intestinal epithelial cells. Clin Exp Immunol. 2001 ;118(1):23-9.
Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E. Acetylation and deacetylation of non-histone proteins. Gene. 2005 Dec 19;363:15--23.
Halsall J, Gupta V, O'Neill LP, Turner BM, Nightingale KP. Genes are often sheltered from the global histone hyperacetylation induced by HDAC inhibitors. PLoS One. 2012;7(3):e33453.
Frank DN, Robertson CE, Hamm CM, Kpadeh Z, Zhang T, Chen H, et al. Disease phenotype and genotype are associated with shifts in intestinal-associated microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan;17(1):179-84.
Nagalingam NA, Lynch SV. Role of the microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2012 May;18(5):968-84.
Takahashi K, Nishida A, Fujimoto T, Fujii M, Shioya M, Imaeda H, et al. Reduced abundance of butyrate-producing bacteria species in the fecal microbial community in Crohn's disease. Digestion. 2016;93(1):59-65.
Nishino K, Nishida A, Inoue R, Kawada Y, Ohno M, Sakai S, et al. Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2017 Aug;53(1):95-106.
Willing BP, Dicksved J, Halfvarson J, Andersson AF, Lucio M, Zheng Z, et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):1844-54.e1.
Nishino K, Nishida A, Inoue R, Kawada Y, Ohno M, Sakai S, et al. Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2018 Jan;53(1):95-106.
Sheehan D, Moran C, Shanahan F. The microbiota in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2015 May;50(5):495-507.
Lloyd-Price J, Arze C, Ananthakrishnan AN, Schirmer M, Avila-Pacheco J, Poon TW, et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature. 2019 May;569(7758):655-62.
Li J, Chen D, Yu B, He J, Zheng P, Mao X, et al. Fungi in gastrointestinal tracts of human and mice: from community to functions. Microb Ecol. 2018 May;75(4):821-9.
Cui L, Morris A, Ghedin E. The human mycobiome in health and disease. Genome Med. 2013;5(7):63.
Levitz SM. Innate recognition of fungal cell walls. PLoS Pathog. 2010 Apr 22;6(4):e1000758.
Zuo T, Ng SC. The gut microbiota in the pathogenesis and therapeutics of inflammatory bowel disease. Front Microbiol. 2018;9:2247.
Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, Droit L, Liu CY, Keller BC, et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell. 2015 Jan 29;160(3):447-60.
Maronek M, Link R, Ambro L, Gardlik R. Phages and their role in gastrointestinal disease: focus on inflammatory bowel disease. Cells. 2020 Apr 18;9(4): 1013.
Ungaro F, Massimino L, D'Alessio S, Danese S. The gut virome in inflammatory
bowel disease pathogenesis: from metagenomics to novel therapeutic
approaches. United European Gastroenterol J. 2019 Oct;7(8):999-1007.
Minot S, Bryson A, Chehoud C, Wu GD, Lewis JD, Bushman FD, et al. Rapid evolution of the human gut virome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 23;110(30): 12450--5.
Beller L, Matthijnssens J. What is (not) known about the dynamics of the human gut virome in health and disease. Curr Opin Virol. 2019 Aug;37:52-7.
Waller AS, Yamada T, Kristensen DM, Kultima JR, Sunagawa S, Koonin EV, et al. Classification and quantification of bacteriophage taxa in human gut metagenomes. ISME J. 2014 Jul;8(7):1391-402.
Perez-Brocal V, Garcia-Lopez R, Nos P, Beltran B, Moret I, Moya A, et al. Metagenomic analysis of Crohn's disease patients identifies changes in the virome and microbiome related to disease status and therapy, and detects potential interactions and biomarkers. Inflamm Bowel Dis. 2015 Nov;21(11):2515-32.