Национальная медицинская академия последипломного образования
имени П.Л. Шупика
Исследование клинической эффективности аналогов простагландинов в фармакотерапии глаукомы
Макаренко И.А.
г. Киев, Украина
Резюме
Аналоги простагландинов являются препаратами первой линии в лечении первичной открытоугольной глаукомы. В последнее время больший интерес представляет изучение глазных капель, не содержащих консервантов. В работе изучали клиническую эффективность препаратов аналогов простагландинов (латанопрост 0,005%), содержащих и не содержащих консервант. Согласно исследованию латанопрост эффективно снижал уровень внутриглазного давления (ВГД): препарат, не содержащий консерванта (Монопрост), снизил ВГД на 43,51 % от исходного уровня, латанопрост, содержащий консервант, -- на 38,99 %, что положительно влияло на динамику зрительных функций. Отмечено увеличение суммарного поля зрения у пациентов, принимавших латанопрост 0,005% без консерванта в течение 3 месяцев, на 10--30°, у пациентов 2-й группы, принимавших латанопрост 0,005% с консервантом, -- на 5--10°. Полученные результаты и преимущества у пациентов в 1-й группе можно объяснить отсутствием токсического действия консерванта на трабекулу и нейропротекторными свойствами латанопроста. Результаты проведенных нами исследований -- теста Ширмера I, прокрашивания поверхности конъюнктивы и роговицы, определения времени разрыва слезной пленки, общее количество баллов 08БІ- опросника свидетельствуют о преимуществах применения латанопроста 0,005% без консерванта у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в связи с отсутствием токсического действия на глазную поверхность, что открывает большие перспективы его применения.
Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома; внутриглазное давление; простагландины; латанопрост; Монопрост; консерванты; глазная поверхность.
Введение
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), являясь хроническим заболеванием, отмечающимся среди населения разных стран и разных возрастных групп, требует рационального длительного лечения и систематического контроля, важный элемент которого -- достижение компенсированного внутриглазного давления (ВГД) и, как результат, стабилизация глаукомного процесса [1, 2]. Общее количество больных глаукомой в мире, по данным Всемирной организации здравоохранения, уже превышает 100 млн. Ежегодно регистрируется не менее 600 тыс. новых случаев слепоты из-за глаукомы [3]. Актуальность проблемы лечения глаукомы не вызывает сомнений. Довольно продолжительное время глаукома считалась преимущественно хирургической патологией, а арсенал противогла- укомных препаратов для консервативного лечения до середины ХХ в. был ограничен пилокарпином, адреналином и некоторыми фосфорорганическими соединениями.
Во второй половине ХХ в. терапия ПОУГ ассоциировалась в первую очередь с применением глазных капель тимолола малеат, и лишь в 1990-е годы стали появляться многочисленные препараты разных фармакологических групп АТС-классификации, достаточно эффективные и безопасные для того, чтобы сделать медикаментозную гипотензивную терапию основой лечения данной патологии [4]. Во многом такой поворот событий был обусловлен появлением препаратов из группы аналогов простагландинов, которые, согласно мнению большинства экспертных рекомендаций и руководств, играют ведущую роль среди местных гипотензивных препаратов, являясь препаратами первой линии терапии. Это связано с хорошим профилем эффективности и безопасности препаратов данной группы, поскольку хроническая терапия глаукомы требует не только высокого гипотензивного эффекта глазных капель, но и значительной приверженности пациента к назначенному лечению. Это возможно лишь при сочетании эффективности с хорошей переносимостью, минимальными побочными эффектами и удобством однократного закапывания. На сегодняшний день аналоги простагландинов наилучшим образом соответствуют этим требованиям при их применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигла- укомными препаратами. В 1996 г. прорывом в офтальмологии стала регистрация антиглаукомного препарата ксалатан (Pfizer, США) с действующим веществом латанопрост 0,005%, разработанного в Швеции группой ученых университета г. Уппсала, которую возглавляли Johan Stjernschantz, Bahram Resul и Albert Alm [6, 7]. Латанопрост представляет собой пролекарство в форме сложного изопропилового эфира -- аналога проста- гландина F2a, обладающего высокой селективностью по отношению к FP-подтипу простаноидных рецепторов.
После попадания в ткань роговицы латанопрост полностью гидролизуется эстеразами (считается, что иными способами препарат в глазу не метаболизиру- ется). Вслед за этим кислота латанопроста поступает в переднюю камеру глаза. Латанопрост не проявляет биологической активности до тех пор, пока не подвергнется гидролизу в роговице и не превратится в свободную гидрофильную кислоту латанопроста. Отмечалось, что латанопрост обладает очень низкой тропностью к простаноидным рецепторам, отвечающим за воспалительные реакции, и высокой тропностью к тем простаноидным рецепторам, которые обеспечивают снижение ВГД [5, 7]. Гипотензивный эффект латанопроста (как и других препаратов этой группы) достигается в основном за счет усиления увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости (существование которого было подтверждено экспериментами на животных, проведенными в 60-е годы прошлого века рядом авторов, и в первую очередь Anders Bill) практически без влияния или при незначительном влиянии на трабекулярный отток [8--12].
Считается, что этот гипотензивный эффект достигается за счет расслабления цилиарной мышцы, деградации внеклеточного матрикса в цилиарной мышце и изменения структурной организации содержащегося в нем коллагена, а также из-за изменения формы клеток цилиарной мышцы, которое оказывает влияние на внеклеточный матрикс [5]. Более поздние исследования, однако, показали, что стимуляция латанопростом EP2- и ЕР4-рецепторов приводит к повышению сократительной способности клеток трабекулярной сети и снижению сократимости клеток внутренней стенки шлеммова канала, что способствует усилению трабекулярного оттока [13]. Кроме того, было показано, что простагландины также оказывают влияние на синтез матриксных металлопротеиназ и подавляют действие эндотелина-1, что, в свою очередь, может усиливать трабекулярный отток за счет ремоделирования межклеточного матрикса [14, 15]. Латанопрост не влияет на продукцию внутриглазной жидкости. Также не выявлено какого-либо воздействия латанопроста на сосуды сетчатки или проницаемость гематоретинального барьера [16].
Выраженность гипотензивного эффекта латанопроста зависит от дозы. Многочисленные исследования, которым был подвергнут первый препарат с новым механизмом действия, позволили определить оптимальную для клинического применения дозу -- 50 мкг/мл (0,005%) 1 раз в сутки [5]. Период полувыведения препарата из тканей глаза составляет 3--4 ч. Поступивший в системный кровоток препарат имеет очень короткий период распада в плазме крови (около 17,5 мин) и полностью выделяется из организма, в основном почками. Значимое снижение ВГД отмечается уже через 2 ч после закапывания и сохраняется в течение по меньшей мере 24 ч [17]. Такая большая длительность эффекта может быть объяснена, в частности, высокой липофильностью пролекарства и последующим накоплением в роговице активной деэтерифицированной формы препарата [18--21]. Латанопрост хорошо переносится, хотя иногда может вызывать гиперемию конъюнктивы легкой степени, и его применение не связано с системными побочными эффектами [22]. Многочисленные клинические исследования и метаанализы показали, что латанопрост переносится пациентами лучше, чем бима- топрост или травопрост [23--35]; данных о сравнении латанопроста и тафлупроста на сегодняшний день немного, но проведенный в 2014 году метаанализ показал более высокую эффективность латанопроста по сравнению с тафлупростом и меньший процент гиперемии и побочных эффектов [26].
Среди зарегистрированных глазных капель с простагландинами для снижения ВГД три (латанопрост, травопрост и тафлупрост) являются производными изопропилового эфира простагланди- на F2a и один (биматопрост) -- простамидом (содержит амидную группу и стимулирует простамидные рецепторы, многие из которых пока неизвестны). Все они, как это было описано выше в отношении латанопроста, считаются пролекарствами и метаболизируются в тканях глаза до активных свободных кислот, которые и стимулируют соответствующие рецепторы (сейчас считается, что некоторые рецепторы могут активироваться в том числе и провеществами). В 2001 г. на рынке стали доступны препараты траватан (травопрост 0,004%, Alcon, США) и почти сразу же люмиган (биматопрост 0,03%, Allergan, США). Новый препарат тафлупрост (в унидозах, без консервантов) (Santen, Япония) был зарегистрирован в странах Евросоюза в 2008 г., а в 2012 г. получил одобрение FDA. В 2014 году появился Монопрост (Thea, Франция) -- первый латанопрост без консервантов, в матриксе Протриаксин®. Использование карбомерно-полимерного комплекса Про- триаксин® для растворения и стабилизации молекулы латанопроста позволило отказаться от использования консервантов и при этом сохранять Монопрост в комнатных условиях, в отличие от других препаратов латанопроста, которые требуют хранения в холодильнике.
На сегодняшний день для лечения ПОУГ существуют препараты 6 групп, но у многих из них имеется большое количество побочных эффектов, и их эффективность не всегда достигает желаемого уровня. Требования к идеальному препарату для снижения офтальмотонуса:
значительное снижение ВГД (в среднем не менее 30 %);
сохранение гипотензивного действия в течение длительного периода времени (24 ч);
поддержание низкого уровня ВГД с небольшими колебаниями его значений в течение суток (не более 5 мм рт.ст.);
минимум побочных реакций;
удобный и простой режим дозирования (1--2 раза в сутки).
Следовательно, препараты аналогов простаглан- динов, соответствующие всем данным требованиям, прочно вошли в рекомендации Европейского глаукомного общества в качестве терапии первого выбора [48].
В последние годы появились данные о том, что глаукома часто сочетается с болезнью сухого глаза (БСГ), которая может быть следствием длительной местной терапии глаукомы препаратами с консервантами на фоне инволюционных изменений и возможной соматической патологии. Если в возрастной группе старше 60 лет в зависимости от пола и наличия факторов риска БСГ отмечается в 15--20 % случаев, то среди больных глаукомой того же возраста распространенность БСГ резко возрастает [38]. C. Erb и соавторы, проведя обследование более 20 тыс. пациентов с ПОУГ из 900 центров Германии, выявили связь между БСГ и глаукомой, полом, системными заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет и др.) и применением лекарственных средств. По их данным, клинически значимая БСГ развивается чаще у женщин с ПОУГ, чем у мужчин с той же патологией (56,9 против 45,7 %); при псевдоэксфолиативной глаукоме, чем при простой и пигментной; при применении трех и более антигла- укомных препаратов у больных с длительным стажем глаукомы [39]. БСГ приводит к ухудшению переносимости препаратов для снижения ВГД, нарушениям режима инстилляций и, соответственно, снижению эффективности контроля ВГД. Согласно рекомендациям European Glaucoma Society (2015), при выборе препарата необходимо учитывать наличие симптомов БСГ и отдавать преимущество препаратам без консервантов [48].
Цель исследования -- изучение и сравнение клинической эффективности латанопроста 0,005% с консервантом и Монопроста (латанопрост 0,005% без консерванта, в матриксе Протриаксин®) в фармакотерапии глаукомы.
Материал и методы
Проведено клиническое исследование с участием 42 пациентов (60 глаз) с диагнозом ПОУГ I стадии (классификация первичной глаукомы Нестерова -- Бунина (1975 г.)): мужчин было 17, женщин -- 25, средний возраст которых составил 68,0 ± 5,4 года. Всем пациентам было проведено клиническое офтальмологическое обследование: визометрия, пневмотонометрия, статическая и кинетическая периметрия, оптическая когерентная томография (модуль для исследования переднего и заднего отрезка глазного яблока), электротонография, биомикроскопия, гониоскопия. Обследование проводили через 14 дней, 1, 2, 3 месяца от начала лечения, длительность наблюдения -- 3 месяца, группы сопоставимы в сравнении. Всем пациентам, помимо стандартного офтальмологического обследования, были выполнены дополнительные исследования: тест Ширме- ра I, проба Норна, оценка степени прокрашивания конъюнктивы и роговицы. Для оценки выраженности проявлений БСГ применялся индекс поражения тканей глазной поверхности (Ocular Surface Diseases Index -- OSDI).
Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 24 пациента (30 глаз), которым в качестве медикаментозной терапии назначен латанопрост 0,005%, не содержащий консерванта (Монопрост), по 1 капле 1 раз вечером. Вторая группа состояла из 18 пациентов (30 глаз), которым рекомендован латанопрост 0,005%, содержащий консервант, по 1 капле 1 раз вечером.
Тест Ширмера применялся для исследования суммарной секреции слезы. Стерильные полоски фильтровальной бумаги помещали в наружную треть нижнего конъюнктивального свода на 5 мин. Смачивание тест-полоски менее чем на 10 мм расценивалось как нарушение суммарной слезопродукции [40]. Проба Норна применялась для оценки времени разрыва слезной пленки (ВРСП). Под последним подразумевается промежуток между морганием и появлением темных сухих пятен различной формы на роговице. Тест выполнялся при помощи диагностических полосок фильтровальной бумаги, импре- гнированных флуоресцеином натрия. Оценку теста производили при биомикроскопии с использованием синего кобальтового фильтра. Прокрашивание эпителия глазной поверхности является одним из клинических признаков повреждения глазной поверхности [41]. Оценку показателей производили по балльной системе от 0 до 5, используя The Oxford Grading System [42].
Для оценки выраженности проявления глазных симптомов применяли индекс повреждения глазной поверхности. Пациенты отвечали на 12 вопросов опросника «Индекс поражения глазной поверхности» (OSDI) [43], одобренного Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration -- FDA, США) для применения в клинических исследованиях [44]. Опросник состоит из трех блоков. Первый блок посвящен 5 вопросам о частоте проявления глазных симптомов в течение прошлой недели, 4 вопросам о проблемах со зрением, ограничивающих выполнение ежедневной деятельности в течение прошлой недели, и 3 вопросам о дискомфорте в глазах, вызванном факторами окружающей среды. Каждый из них оценивали по шкале от 0 (никогда) до 4 (всегда). Расчет индекса производился для каждого пациента отдельно по формуле:
OSDI = количество баллов за ответы х х 25/количество заданных вопросов.
Общее количество баллов OSDI-опросника для определения нарушения зрения отображалось по шкале от 0 (нарушение зрения отсутствует) до 100 (полное нарушение зрения). Нарушение зрения классифицировали в диапазоне от «нарушение отсутствует» (общее количество баллов OSDI < 12) до «тяжелое нарушение» (общее количество баллов OSDI > 33) [45, 46]. Полученный индекс отражает оценку пациентами выраженности проявлений глазных симптомов [47]: 0--12 баллов -- нет проявлений; 13--22 балла -- слабо выраженные; 23--32 балла -- умеренной степени; 33--100 баллов -- тяжелой степени.