Автореферат: Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ

* Экспериментальные воздействия (группы): контроль, овсяная монофагия

О достоверности полученных данных свидетельствует близкое совпадение коэффициентов корреляции метаболических и морфологических параметров, а также идентичность результатов кинетических экспериментов и результатов, полученных при анализе массовых характеристик мышей разных линий под воздействием экзогенных воздействий (табл. 3-5).

Таблица 5. Коэффициент внутрисемейной корреляции характеристик массы и концентрации фтора (хроническое поступление) у одновозрастных инбредных мышей линий BALB/c, CBA, и BC (n = 582, количество семей = 79)

Изучение устойчивости наследственной обусловленности метаболизма ⁹⁰Sr проведено на мышах CBA, кинетика радионуклида у которых отображена на рис. 9. При этом экспериментальным воздействиям подвергали не целостные семьи, а приблизительно равные части одних и тех же семей. Оказалось, что экстремальные воздействия, подавляющее рост животных, изменяющие соотношение процессов роста и резорбции костной ткани, дестабилизирующие гормональный фон организма, мало изменяют коэффициент внутрисемейной корреляции как массовых, так и метаболических характеристик скелета. Внутрисемейная корреляция концентрации ⁹⁰Sr сопоставима с корреляцией морфологических признаков и лежит в пределах 0,468-0,546 (p?0,0001). Полученные результаты расценены нами как свидетельство устойчивости наследственной детерминации изменчивости изученных показателей.

Специфичность реакции животных из одной и той же семьи на экзогенные воздействия, то есть взаимодействие «генотип - среда», оценена по эффекту взаимодействия факторов «семья» - «воздействие». Компонента дисперсии, обусловленная взаимодействием этих факторов, составляет для массы тела - 14,3%, массы бедренной кости - 17,6%, концентрации ⁹⁰Sr - 13,8% (p<0,001). При этом семейная специфичность реакции массовых и обменных показателей сопоставима и в 2,5-3,5 раза меньше собственно семейной компоненты изменчивости (рис. 14). Эффект взаимодействия факторов «семья» - «пол» на все изученные показатели не только менее выражен (2,4-3,4%), но и незначим (p=0,2-0,3). Эти данные позволяют обоснованно оспорить заключение тех авторов, которые на основании межлинейных сравнений депонирования ⁹⁰Sr отрицают его наследственную обусловленность (Шведов В.Л., 1965; Шведов В.Л., Аклеев А.В., 2001). Результаты проведенного анализа подтверждают значимость наследственного фактора в метаболизме ⁹⁰Sr.

Таким образом, с помощью семейного анализа потомства инбредных лабораторных мышей оценена наследственная (семейная) компонента изменчивости кинетики остеотропных токсических веществ в сравнении с изменчивостью морфологических признаков (массы тела и массы бедренной кости). Показано, что эффект семейной принадлежности значим (p?0,0001) для всех исследованных показателей. Коэффициент внутрисемейной корреляция составляет для метаболических характеристик 0,513 (⁹⁰Sr) и 0,417 (фтор), что сопоставимо с внутрисемейной корреляцией морфологических признаков (масса тела - 0,391 и 0,455, масса бедренных костей - 0,443 и 0,478 соответственно). При этом выявлена устойчивость коэффициента внутрисемейной корреляции под влиянием экзогенных факторов.

Наличие семейной обусловленности метаболизма ⁹⁰Sr подтверждено и в исследовании, проведенном на диких животных - обыкновенных слепушонках, обитающих семьями на территории ВУРСа в условиях хронического поступления радионуклида. Индивидуальные показатели накопления ⁹⁰Sr в костной ткани слепушонок колеблются от 225 до 1652 Бк/г. Концентрация ⁹⁰Sr в костной ткани животных отдельных семей представлена на рис. 15. На фоне несущественного влияния на скелетное депонирование радионуклида пола и возраста животных выявлено значимое (р<0,001) влияние их семейной принадлежности. При этом семейная обусловленность кинетики ⁹⁰Sr у слепушонок гораздо выше, чем у лабораторных животных и составляет 0,919. Коэффициент внутрисемейной корреляции массы тела слепушонок близок к значениям, полученным на линейных мышах и равен 0,325 (p<0,001).

Можно было бы полагать, что для аккумуляции ⁹⁰Sr в данном случае имеет место исключительно экзогенный эффект - неравномерность загрязнения почвы (29,2-118,8 кБк/кг) на участке обитания слепушонок, и, как следствие, широкая вариабельность содержания ⁹⁰Sr в растительности, которой питаются животные. Однако высокая семейная (эндогенная) компонента депонирования, выявленная в лабораторных экспериментах, не оставляет сомнения в значимости ее вклада и в природных условиях.

Рассмотренные результаты семейного подхода при исследовании наследственной компоненты изменчивости кинетики остеотропных веществ позволили получить данные, свидетельствующие о наличии семейной обусловленности метаболизма этих веществ в организме позвоночных. Это представляет существенный интерес при экстраполяции на человека, для которого вряд ли возможна более четкая экспериментальная оценка.

5. Депонирование остеотропных веществ в зависимости от морфофизиологии кости

Несмотря на множество работ по исследованию кинетики остеотропных веществ в организме позвоночных, нет таких, которые помогли бы предсказать их судьбу у конкретного индивида. Очевидный путь решения - исследование механизмов их обмена.

Исследование морфофизиологических факторов в модельных экспериментах на лабораторных грызунах выявило применимость положений концепции ЛМФФ к интерпретации особенностей обмена остеотропных веществ у отдельных особей или «коллективного» индивида (линейных мышей). Так, показано, что изменение площади поверхности скелета, отношения поверхности к объему крови, удельной поверхности кости, скорости аппозиционного роста (вследствие усиления роста или интенсификации костной резорбции), модифицирующее накопление ⁹¹Y и ⁹⁰Sr в целостном организме, должно составлять не менее 20-40%. Наконец, ранее нами выявлено, что фактор «интенсивность обмена во внескелетных органах и тканях» приводит к перераспределению ⁴⁵Ca между скелетом и мышечной тканью - до 65% от контроля (Стёпина В.И. и др., 1973).

В работе показано, что бьльшей величине депонирования ⁹⁰Sr соответствует меньшая степень минеральной насыщенности кости (рис. 7, 10). При этом установлено, что минеральная плотность костной ткани является фактором накопления. Повышенное депонирование остеотропных радионуклидов слабо минерализованными костными структурами известно из литературы (Кость и радиоактивный…, 1962; Книжников В.А., Марей А.Н., 1971; Закономерности…, 1981), однако количественное выражение этой связи показано впервые.

Зависимость аккумуляции ⁹⁰Sr от степени минерализации кости выявлена также у слепушонок возрастной группы 2-4 мес, обитающих в головной части ВУРСа: корреляция коэффициента озоления и концентрации ⁹⁰Sr значима (p = 0,008) и близка к коэффициенту корреляции после однократного введения ⁹⁰Sr лабораторным мышам (r = -0,85 и r = -0,77 соответственно). С замедленной минерализацией скелета у некоторых особей может быть связано нарушение возрастной закономерности (инверсия) депонирования ⁹⁰Sr, когда в скелете отдельных молодых индивидов аккумуляция ⁹⁰Sr выше, чем у особей старших возрастных групп (Тарасов О.В., 2000; Стариченко В.И., 2004). В лабораторном эксперименте при хроническом поступлении ⁹⁰Sr наблюдается прямо противоположная закономерность: у взрослых особей удельная активность ⁹⁰Sr больше, чем у молодых индивидов.

Оценка семейной компоненты изменчивости коэффициента озоления в эксперименте показала, что коэффициент внутрисемейной корреляции этого показателя сопоставим с внутрисемейной корреляцией массовых характеристик и концентрации ⁹⁰Sr в скелете (0,359 и 0,391-0,513 соответственно, p<0,0001) (табл. 4). Подтверждена также устойчивость наследственной компоненты изменчивости коэффициента озоления: величина внутрисемейной корреляции в условиях воздействия разнонаправленных экзогенных воздействий на животных из одной и той же семьи равна 0,397 (p<0,0001). Известно, что минеральная плотность костной ткани существенным образом определяется генетическими факторами, о чем свидетельствует все большее число близнецовых и семейных исследований, предпринятых в связи с изучением остеопороза у человека (Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., 1999; Зацепин С.Т., 2001; Prediction…, 1994; The genetics…, 1996). Результаты данного исследования подтверждают это на большом экспериментальном материале.

Таким образом, анализ закономерностей поведения остеотропных веществ в организме позвоночных (депонирование, транслокация и выведение), опирающийся на концепцию лимитирующих морфофизиологических факторов обмена, показал, что, данная теория требует дополнения. В ходе исследований был выявлен неучитывамый концепцией эндогенный фактор накопления - степень минерализации костной ткани (минеральная плотность).

Результаты исследований по оценке влияния морфофизиологических параметров организма на кинетику остеотропных веществ в скелете позвоночных и наследственной обусловленности индивидуальных особенностей их обмена являются первыми в научной литературе свидетельствами корреляционных отношений индивидуальных метаболических характеристик скелета и эндогенных параметров организма, а также наличия и роли наследственной (семейной) детерминации кинетики остеотропных токсических веществ.

Несмотря на то, что исследования проведены на модельных объектах - грызунах, выводы, полученные в работе, применимы ко всем позвоночным вследствие общих механизмов обмена остеотропных веществ в их скелете. Имеющиеся же различия, например, между скелетом грызунов и человека, представляют клинический интерес, но могут быть учтены, и к тому же по отношению к принципиальной общности невелики.

Выявление связи между метаболизмом остеотропных веществ и физиологическими процессами и структурами скелета открывает перспективы для разработки математической модели обмена остеотропных веществ в скелете. Модель должна учитывать параметры морфофизиологических характеристик скелета конкретного индивида, при этом каждый индивидуальный параметр модели должен быть изучен на предмет предполагаемой динамики в течение жизни. Это отдельная сложная научная задача, которая в рамках данной работы может быть только намечена.

Выводы

1. Уровень депонирования ⁹¹Y и ⁹⁰Sr в скелете экспериментальных животных определяется индивидуальными морфофизиологическими особенностями их скелета. В частности, концентрация радионуклидов в отдельных костях связана обратной зависимостью со степенью их минерализации (коэффициент корреляции Пирсона равен -0,74 - -0,77, p<0,01) и опосредованно - через массу кости - с удельной поверхностью (коэффициент корреляции Пирсона составляет -0,75 - -0,90, p<0,05). Изменение кинетики ⁹⁰Sr также имеет место при модификации костной резорбции. Анализ аккумуляции в скелете стабильного фтора и тетрациклина подтверждает выявленные закономерности.

2. Длительная овсяная монофагия изменяет морфофизиологические характеристики скелета мышей линии CBA таким образом, что происходит нарушение возрастной закономерности аккумуляции ⁹⁰Sr после его однократного введения. Костная ткань экспериментальных животных старшей возрастной группы депонирует ⁹⁰Sr значимо выше (p<0,01), чем контрольных молодых мышей (возраст на момент введения ⁹⁰Sr 12 и 8 нед; концентрация ⁹⁰Sr - 1266 ± 45 Бк/г и 935 ± 17 Бк/г соответственно).