Статья: Хронический запор: современные методы лечения

Бисакодил превращается в активный метаболит путем деацетилирования в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки, а пикосульфат натрия метаболизируется с помощью сульфатаз, вырабатываемых микрофлорой толстой кишки. Однако оба препарата представляют собой неактивные предшественники, которые в кишечнике превращаются в один и тот же активный метаболит, бис-(р-гидроксифенил)-пиридил-2-метан, обладающий способностью подавлять абсорбцию, усиливать секрецию жидкости и стимулировать перистальтику кишечника [41]. Недавний метаанализ 2 рандомизированных клинических исследований (одно проведено в Великобритании с использованием бисакодила и опубликовано в форме реферата, другое проведено в Германии с использованием пикосульфата натрия) [40] показал, что число больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю, составило 3. Однако оба исследования носили краткосрочный характер (4 нед.), поэтому безопасность и эффективность препаратов при их длительном применении пока не изучены. Нельзя исключить, что длительное лечение этими препаратами может вызывать зависимость и атонию толстой кишки, хотя это не подкреплено убедительными доказательствами [6, 42]. Стимулирующие слабительные не рекомендуется использовать часто.

Прокинетические средства

Ранее в Канаде из прокинетических средств чаще всего применялись цизаприд и тегасерод. Эти препараты представляют собой агонисты 5-НТ4-рецепторов. Цизаприд был разрешен для лечения хронического запора в 1980 г. Однако в июле 2000 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выпустило предупредительное письмо, касающееся кардиотоксического действия препарата, вскоре после чего он был изъят из продажи. Тегасерод был вначале разрешен (2002 г.) для краткосрочного лечения СРК-З у женщин, а затем (2004 г.) -- для лечения хронического запора у взрослых. Однако в марте 2007 г. компания Novartis по распоряжению FDA опубликовала результаты ретроспективного анализа 29 клинических испытаний (с участием 11 614 больных, получавших тегасерод, и 7031 больного, получавшего плацебо), которые свидетельствовали о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений, включая стенокардию, инфаркт миокарда и инсульт (число больных, которых необходимо лечить до развития одного побочного эффекта, составило 1000; частота побочных эффектов в группах лечения тегасеродом и плацебо -- 0,11 и 0,01 % соответственно) [43]. Хотя частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших тегасерод, была примерно такая же, как среди населения в целом, компания Novartis в марте 2007 г. сняла препарат с продаж. Недавнее обсервационное когортное исследование, проведенное среди включенных в базу данных медицинского страхования 52 229 больных, применявших тегасерод, и 52 229 лиц со сходными характеристиками, не применявших тегасерод, не выявило повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при лечении препаратом [44]. В настоящее время тегасерод в Канаде не применяется, хотя в соответствии с положением FDA в экстремальных ситуациях он может быть разрешен. Министерство здравоохранения Канады разрешает использование цизаприда в исключительных случаях при условии тщательного наблюдения за больным.

Прукалоприд

Кардиотоксичность цизаприда и тегасерода обусловлена их неспецифическим действием на поздние выпрямляющие калиевые каналы (HERG), проявляющимся удлинением интервала QTс развитием тахикардии типа «пируэт». Прукалоприд -- это новый высокоселективный агонист 5-НТ4, который связывается с этими рецепторами более чем в 150 раз активнее, чем с калиевыми каналами HERG [45].

Метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований с использованием прукалоприда (2 и 4 мг внутрь ежедневно) и плацебо у 2639 пациентов с хроническим запором [40] показал, что число больных, которых нужно лечить (показатель NNT), составляет 6. Гетерогенность между этими клиническими испытаниями была незначительной. Длительность 3 основных исследований [46-48] составила 12 нед. (табл. 1), остальных 4 -- 4 нед. Прукалоприд в дозе 2 и 4 мг оказался одинаково эффективным для достижения полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю. Самые частые побочные эффекты прукалоприда включали головную боль, тошноту и диарею (но не боль в животе). Число больных, которых необходимо лечить до развития у одного из них этих побочных эффектов, составило 10. Важно отметить, что эти побочные эффекты часто развивались в течение первых 24 ч после приема препарата, когда у многих пациентов происходило первое полное спонтанное опорожнение прямой кишки. Оценка побочных эффектов через 24 ч после приема показала, что они отмечаются не чаще, чем в группе лечения плацебо [49]. Все 3 основных [46-48] и 2 недавних плацебо-контролируемых исследования длительностью 4 нед. с участием больных старше 65 лет (п = 389) [50, 51] свидетельствуют, что прукалоприд эффективен и безопасен, не влияет на интервал QT и не повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Недавно опубликованы результаты исследования по оценке эффективности и безопасности препарата при его применении в течение 18 мес. [52].

Таблица 1 Характеристика основных исследований с использованием прукалоприда

Все 3 исследования представляют собой многоцентровые клинические испытания длительностью 12 нед., проведенные в специализированных центрах. В исследования включались больные, удовлетворявшие Римским критериям II (не более 2 дефекаций в неделю с полным опорожнением прямой кишки в течение минимум последних 6 мес. и хотя бы один из следующих симптомов не менее чем в 25% дефекаций: очень плотный, фрагментированный или плотный кал, ощущение неполного опорожнения прямой кишки, необходимость натуживания). Основной изучаемый показатель -- полное произвольное опорожнение прямой кишки не менее 3 раз в неделю. Во всех 3 исследованиях прукалоприд использовался в дозе 2 и 4 мг/сут. Международное исследование проводилось в Европе, Австралии, Канаде и Южной Африке [48].

* р < 0,07 по сравнению с плацебо.

** р < 0,001 по сравнению с плацебо.

В Канаде прукалоприд пока не разрешен к применению, однако вопрос о его регистрации в настоящее время находится на рассмотрении в Министерстве здравоохранения.

Другие средства

Любипростон -- жирная кислота, производное простагландина Е1. Препарат активирует хлорные каналы на мембране апикальной поверхности эпителия слизистой кишечника, стимулируя секрецию жидкости. Проведено 3 рандомизированных клинических исследования, в которых сравнивался 4-недельный курс лечения хронического запора у 610 больных любипростоном (24 мкг внутрь 2 раза в сутки) и плацебо. Анализ данных этих исследований показал, что общее число больных, которых нужно лечить для устранения симптомов у одного из них, составляет 4. Гетерогенность в этих исследованиях была незначительной [40]. Среди побочных эффектов любипростона чаще всего отмечались диарея и тошнота, а боль в животе и головная боль возникали не чаще, чем при лечении плацебо. В настоящее время любипростон в Канаде не выпускается.

Линаклотид, который по строению относится к олигопептидам, активирует гуанилатциклазу, повышая тем самым уровень цГМФ в энтероцитах и стимулируя выведение хлорида и бикарбоната в просвет кишки. 1 исследование II фазы, длительность лечения в котором составляла 4 нед., и 2 рандомизированных исследования длительностью 12 нед. (опубликованы в форме реферата) продемонстрировали, что линаклотид улучшает консистенцию и повышает частоту стула [12], а также уменьшает метеоризм и неприятные ощущения в животе [40].

Пробиотики

Пробиотики -- живые микроорганизмы, которые при употреблении внутрь в достаточном количестве оказывают благотворное влияние на здоровье. Интерес к пробиотикам и их потребление достигли высокого уровня. Стоимость мирового рынка пробиотиков с 2007 по 2008 г. выросла с 14,9 до 15,9 млрд долларов. Ожидается, что к 2013 г. объем продаж пробиотиков может достичь 19,6 млрд долларов. В последние 10 лет пробиотики все чаще применяются для лечения хронического запора. Наиболее изученными из пробиотиков считаются бактерии родов Bifidobacterium и Lactobacillus. Недавно был опубликован систематический обзор [53] по использованию пробиотиков для лечения функционального запора у детей и взрослых. В обзор вошло 5 рандомизированных клинических исследований, включая 3 у взрослых [54-56] и 2 с участием детей. Проведенный в этом обзоре анализ показал, что пробиотики статистически значимо улучшают консистенцию стула и повышают его частоту. Недавно было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием 300 больных с хроническим запором, включая 151 мужчину и 149 женщин, разделенных на три группы лечения (плацебо, Lactobacillus plantarum LP01 и Bifidobacterium breve BR03 или Bifidobacterium lactis BS01), которое продолжалось 30 дней [57]. В группах лечения пробиотиками было отмечено значительное уменьшение всех симптомов запора, причем выраженность этих изменений в обеих группах была примерно одинаковой. Авторы исследования сделали вывод о сходной эффективности использовавшихся в исследовании бактерий для лечения хронического запора. Однако это крупное исследование проводилось без использования Римских критериев и включало пациентов с очень легкими формами запора. Исходная частота стула в группе лечения плацебо составляла в среднем 5,61 ± 2,24 раза в неделю, в группах лечения пробиотиками -- 5,30 ±2,24 и 5,79 ± 2,19 раза в неделю. Поэтому вряд ли эти данные можно автоматически переносить на всех больных с хроническим запором. Побочных эффектов в ходе этого исследования не отмечалось.

Во всех этих исследованиях использовались разные штаммы пробиотиков, назначаемые в разных дозах (табл. 2). В отличие от большинства недавних клинических испытаний [57], в этих исследованиях не проводилось прямого сравнения между разными схемами лечения пробиотиками. В настоящее время судить об эффективности отдельных пробиотиков можно только по данным одного исследования, которое было проведено с методологическими погрешностями и на малочисленной группе больных. Поэтому пока неясно, отличаются ли по эффективности одни пробиотики от других. В связи с недостаточным количеством и низким качеством данных лечение хронического запора пробиотиками до получения результатов дополнительных исследований остается экспериментальным.

Хирургическое лечение

Среди всех видов хирургического лечения тяжелого хронического запора с низкой скоростью транзита, устойчивого к консервативной терапии, чаще всего используют субтотальную колэктомию с наложением илеоректального анастомоза. Хотя в исследованиях с коротким периодом послеоперационного наблюдения показано уменьшение тяжести симптомов запора после такой операции, с середины 1990-х годов ее популярность стала падать в связи с высоким риском функциональных нарушений в отдаленные сроки [58]. В Великобритании в специализированном медицинском центре было проведено исследование у 44 женщин, у которых медиана частоты стула до операции составляла 1 раз в 4 нед. [59]. Исследование длилось 15 лет, в течение которых у половины пациенток частота стула нормализовалась, однако у 34 % больных после операции возникла диарея и у 11 % -- постоянный или рецидивирующий запор, требующий применения слабительных. У 70% участниц боль в животе, несмотря на операцию, не исчезла, 23 % женщин в связи с тяжелыми психическими нарушениями потребовалась психиатрическая помощь. Таким образом, больных необходимо заранее предупреждать о том, что операция обычно не устраняет боль в животе и метеоризм.

Таблица 2 Характеристика исследований с использованием пробиотиков для лечения хронического запора у взрослых

Все исследования представляли собой плацебо-контролируемые рандомизированные, выполненные двойным слепым методом, за исключением открытого исследования Yang et al. [55] и перекрестного исследования Mollenbrink и Bruckschen [54].

* 1-я неделя -- подготовительная фаза исследования, последующие 8 нед. -- две 4-недельных фазы перекрестного лечения без интервала для выведения препарата; во время каждой фазы лечения больные получали Escherichia coli (Nissle 1917) или плацебо.

Рекомендуемая стратегия хронического запора

Больные, часто обращающиеся в гастроэнтерологические клиники по поводу хронического запора, в течение многих лет и даже десятилетий не могут избавиться от этой проблемы. Внимательный и тщательный сбор анамнеза, во время которого врач выясняет, что беспокоит больного, помогает не только определить факторы, способствовавшие развитию запора, и выявить настораживающие симптомы, но и сделать первый шаг в установлении доверительных отношений с пациентом. Хотя врач, как правило, рассматривает запор как уменьшение частоты стула до 2 раз в неделю и менее, больные чаще жалуются на вздутие живота, необходимость натуживания и ощущение неполного опорожнения прямой кишки [60]. Чтобы успокоить больного и развеять его опасения, обычно бывает достаточно целенаправленного обследования, включая ранее пропущенные тесты.

При сборе анамнеза и физикальном исследовании важно выяснить, не сопутствует ли запору диссинергическая дефекация. В таких случаях пациенты обычно жалуются на то, что даже при позывах на дефекацию и мягком стуле (4-й тип и выше по Бристольской шкале оценки кала) для опорожнения прямой кишки требуется сильное натуживание. Необходимость принудительного опорожнения прямой кишки служит предиктором диссинергии мышц тазового дна. Тщательное пальцевое ректальное исследование помогает выявить эту форму запора не менее чем в 2/3 случаев. Если анамнез и физикальное исследование не позволяют поставить диагноз, для этого можно использовать аноректальную манометрию с баллонным тестом. Даже при подозрении на диссинергию мышц тазового дна, при отсутствии возможности провести аноректальную манометрию можно прибегнуть к пробному лечению. В отсутствие эффекта больных рекомендуется направлять к специалисту для проведения аноректальной манометрии.

В основе лечения диссинергии мышц тазового дна лежат методы биологической обратной связи (биофидбэк) с использованием тренировочных программ, представленных в форме аудио- и видеоматериалов. С помощью этих программ больные учатся эффективно использовать мышцы живота и тазового дна для полного опорожнения прямой кишки. Эти программы помогают также нормализовать чувствительность прямой кишки и функцию сфинктеров заднего прохода с помощью упражнений Кегеля. Результаты 3 рандомизированных клинических исследований, в одном из которых биофидбэк-терапию сравнивали с лечением ПЭГ [61], в другом -- с имитацией биофидбэк-терапии [62] и в третьем -- с применением диазепама или плацебо [63], свидетельствуют об эффективности биофидбэк-терапии в уменьшении тяжести симптомов запора. Число больных, которых нужно лечить для достижения у одного из них более частой полной произвольной дефекации, уменьшения боли в животе, потребности в натуживании и применении слабительных, составило в этих исследованиях 1,5 2,5. Лечение диссинергии мышц тазового дна в специализированных центрах с помощью методов биофидбэк-терапии в 75 % случаев помогает значительно улучшить функцию толстой кишки. Важно отметить, что исход лечения зависит не только от профессионального опыта врача, но и от сознательности пациента и его настроя на успех.