Материал: ХБП+и+СС+риск

Внимание! Если размещение файла нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам

Российский кардиологический журнал № 8 (112) | 2014

3 стадии, риск 4. ХБП 5д (постоянный гемодиализ

с12.05.2013).

Вновой редакции Международной классификации болезней 10-го пересмотра для обозначения ХБП используется код N18 (который прежде применялся для обозначения хронической почечной недостаточности). Коды N18.1-N18.5 были присвоены 1–5 стадиям ХБП (табл. 4), а код N18.9 предназначен для обозначения ХБП с неуточненной стадией [1]. Данные коды необходимо использовать во всех случаях, когда имеются признаки ХБП, это важно для регистрации новых случаев ХБП и учета ее распространенности.

Внедрение в реальную клиническую практику ключевых подходов к диагностике ХБП имело важные последствия. За десять лет, прошедших с момента принятия концепции ХБП, значительно повысилась осведомленность и настороженность врачей различных специальностей в отношении ХБП как значимой проблемы здравоохранения. Введение автоматического расчета СКФ в лабораториях и включение ее величины в результаты лабораторного исследования в дополнение к уровню креатинина сыворотки спо-

собствовало увеличению первичного обращения к нефрологу пациентов с ХБП на 68,4% [27].

Использование категорий СКФ и альбуминурии позволяет стратифицировать больных ХБП по риску почечных исходов (снижение СКФ, прогрессирование альбуминурии, ОПП, ТПН) и других осложнений (сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, эндокринные и метаболические нарушения, лекарственная токсичность) (табл. 5).

2. Методы оценки функции почек

Согласно современным рекомендациям с целью диагностики и классификации ХБП необходимо определение СКФ, которая может быть измерена клиренсовыми методами, либо рассчитана при помощи специальных формул по концентрации в сыворотке крови креатинина или других веществ, которые выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Расчетный метод определения СКФ является предпочтительным для широкой практики как более простой и доступный.

Из формул, используемых для расчета СКФ у взрослых, на сегодняшний день наиболее совершенной является формула CKD-EPI, в которой учитываются раса, пол, возраст, креатинин сыворотки. Расчет СКФ по этой формуле по сравнению с другими формулами (Кокрофта-Голта, MDRD) дает результаты, наиболее точно сопоставимые с данными, полученными при оценке клиренса 99mTc-DTPA, в том числе и при сохранной функции почек [28]. Нужный вариант формулы выбирается в зависимости от расы, пола и уровня креатинина сыворотки пациента, что позволяет преодолеть влияние различий в мышечной

массе лиц разного возраста и пола и ошибку, связанную с активацией канальцевой секреции креатинина на поздних стадиях ХБП (табл. 6).

Для расчета СКФ по формуле CKD-EPI можно воспользоваться калькуляторами, представленными в интернете (http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/ gfr_calculator.cfm, http://nkdep.nih.gov/professionals/ gfr_calculators/index.htm), специальными приложениями для мобильных устройств (QxMDCalculator), номограммами (приложение 3).

Оценка СКФ клиренсовым методом с использованием 24-часовой пробы Реберга-Тареева характеризуется высокой точностью при условии правильного проведения и точного измерения объема мочи, который должен быть не менее 1000 мл. Она может использоваться при специализированном стационарном обследовании. Существуют ситуации, когда использование формул некорректно и клиренсовый метод остается единственно возможным для оценки СКФ: беременность, нестандартные размеры тела, тяжелая белково-энергетическая недостаточность, заболевания скелетных мышц, параплегия и тетраплегия, вегетарианская диета, быстро меняющаяся функция почек. При необходимости назначения нефротоксичных препаратов больным с нарушенной функцией почек, когда требуется особо точная оценка функционального состояния почек для определения безопасной дозы препаратов и при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии также следует использовать клиренсовые методы определения СКФ.

Наиболее точным методом оценки СКФ остается метод измерения клиренса экзогенных гломерулотропных веществ, например радиофармацевтических препаратов [51Cr] -EDTA (этилендиамин тетрауксусная кислота) [99mTc] -DTPA (диэтилентриамин пентауксусная кислота), [125I] -иоталамат. Радиоизотопное исследование СКФ позволяет раздельно оценить функцию каждой почки, что имеет большое значение при односторонних поражениях.

В качестве альтернативного маркера для оценки функционального состояния почек и сердечно-сосуди- стого риска в последние годы рассматривается цистатин С, уровень которого, в отличие от креатинина, не зависит от мышечной массы, что позволяет более точно определять СКФ у людей с нестандартным телосложением, дефицитом или избыточным развитием мышечной массы, детей, пожилых, больных СД, ожирением, беременных. Уровень цистатина С в сыворотке крови более динамично меняется по сравнению с креатинином при остром нарушении функции почек, что дает ему большие преимущества в ранней диагностике ОПП. Однако высокая стоимость данного исследования в настоящее время ограничивает его широкое применение. Разработаны формулы для расчета СКФ на основании цистатина С.

12

К 50-ЛЕТИЮ РОССКЛИНИЧЕСКИЕЙСКОГО КАРДИЕКОМЕНДАЦИИЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

3.Оценка альбуминурии/протеинурии

Существуют качественные/полуколичествен-

ные и количественные методы оценки экскреции альбумина и общего белка (всех фракций белка,

вт.ч. альбумина) с мочой. Качественную оценку альбуминурии/протеинурии выполняют с использованием тест-полосок (метод сухой химии), что привлекает доступностью, удобством, невысокой стоимостью определения. Однако данный метод характеризуется довольно большой погрешностью. Для количественного определения альбуминурии используются иммуноферментные, иммунотурбидиметрические и радиоиммунные методы. Наиболее чувствительными и точными методами определения общего белка в моче являются фотометрические (в частности, с использованием красителя пирогалоллового красного), широко используемые

вРоссии.

Организация исследования протеинурии/альбуминурии

Для скрининговых исследований и обследования лиц с отсутствием факторов риска ХБП могут использоваться тест-полоски, дающие качественное или полуколичественное определение альбумина/ общего белка в моче, что позволяет существенно снизить стоимость исследования.

Лицам с положительными результатами исследования при помощи тест-полосок необходимо провести точное количественное определение.

Обследование лиц с высоким риском развития ХБП целесообразно начинать сразу с количественных методов.

При проведении скрининговых исследований среди условно здорового населения в качестве начального теста целесообразно определение уровня альбуминурии.

У пациентов с выраженной потерей белка (>0,5 г/ сут) целесообразно с точки зрения экономии бюджета вместо определения альбуминурии проводить исследование общего белка в суточной моче или отношения Об/Кр в утренней порции мочи.

Для исследований, требующих повышенной точности (уточнение диагноза, выбор и оценка эффек-

тивности лечения, оценка прогноза, экспертиза и т.д.), применяется количественное определение альбумина или общего белка в суточной моче, однако это требует правильного сбора и измерения объема мочи, поэтому больше подходит для стационарных обследований.

• Анализ разовых порций мочи дает приблизительный результат, поскольку на концентрацию белка влияют случайные факторы (в частности, водный режим). Исследование утренней пробы мочи дает более

воспроизводимые результаты, чем в случайной порции, взятой в течение суток.

Методом, повышающим точность оценки степени протеинурии/альбуминурии по разовой или утренней порции мочи, является поправка на уровень креатинина мочи, которая нивелирует искажения результатов, связанные с водным режимом.

При оценке протеинурии/альбуминурии необходимо учитывать внепочечные факторы, влияющие на их уровень (интенсивная физическая нагрузка, лихорадка, злоупотребление белковой пищей), целесообразно соблюдение условий, минимизирующих вариабельность показателя протеинурии/альбуминурии.

Впервые выявленная повышенная протеинурия/альбуминурия нуждается в подтверждении 1–2 повторными анализами с интервалом в 1–2 недели.

4.Алгоритм выявления хронической болезни почек у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Для диагностики ХБП у взрослых пациентов

ссердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или повышенным риском их развития необходимо определить уровень креатинина сыворотки и рассчитать

СКФ по формуле CKD-EPI. Если рСКФ <60 мл/ мин/1,73 м2, повторить исследование через 3 месяца или ранее. В утренней порции мочи определить отношение Ал/Кр. Если отношение Ал/Кр >30 мг/г

(>3 мг/ммоль), повторить исследование через 3 месяца или ранее. Выполнить визуализирующие исследования для уточнения наличия почечного повреждения.

Если значения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или отношение Ал/Кр >30 мг/г (>3 мг/ммоль) сохраняются, по крайней мере, 3 месяца, диагностируется ХБП, показано лечение в соответствии с рекомендациями.

Если СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 или быстро снижается или отношение Ал/Кр>300 мг/г (>30 мг/ ммоль), пациента следует направить к нефрологу.

Если признаки ХБП отсутствуют, рекомендуется ежегодный контроль выше названных показателей.

5.Принципы ведения больных с сердечнососудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек

Несмотря на снижение сердечно-сосудистой смертности в последние десятилетия, ССЗ остаются основной причиной заболеваемости, смерти и инвалидизации как в развитых, так и развивающихся странах. По данным различных популяционных регистров и исследований распространенность почечной патологии составляет 10–13%, достигая в группах высокого риска 20%. При этом рост числа больных с почечной патологией в последние годы происходит за счет их вторичного поражения в рамках АГ и СД. Смерть, обусловленная ССЗ, в 10–20 раз чаще встре-

13

Российский кардиологический журнал № 8 (112) | 2014

Таблица 7

Терапевтические стратегии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек [14]

Рекомендации

Класса

Уровеньb

Пациентов с ХБП следует относить к группе высокого риска ССЗ

I

А

При лечении ИБС у пациентов с ХБП следует исходить из существующих рекомендаций при отсутствии противопоказаний*

I

А

Антитромбоцитарная терапия может назначаться пациентам с ХБП с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений,

II

В

если не повышен риск кровотечения*

 

 

Лечение СН при ХБП следует проводить в том же объеме, что и у пациентов без ХБП*

II

А

При болях в грудной клетке пациенты с ХБП должны обследоваться так же, как и пациенты без ХБП

I

В

Примечание: * — необходима коррекция дозы препаратов с учетом СКФ, a — класс рекомендаций, b — уровень доказательности.

 

 

Таблица 8

Изменения диагностических критериев поражения почек в европейских рекомендациях по АГ

 

2007 [40]

2013 [17]

Поражение органов-мишеней

 

 

Незначительное повышение

Мужчины: 115–133 мкмоль/л (1,3–1,5 мг/дл);

Нет

креатинина сыворотки

Женщины: 107–124 мкмоль/л (1,2–1,4 мг/дл)

 

Низкая СКФ или клиренс креатинина

<60 мл/мин/1,73 м2

ХБП с рСКФ 30–60

 

<60 мл/мин

мл/мин/1,73 м2

Микроальбуминурия

30–300 мг/24 час или Ал/Кр в моче: ≥22 мг/г

30–300 мг/24 час или Ал/Кр 30–300 мг/г, 3,4–34 мг/ммоль

 

(у мужчин) или ≥31 мг/г (у женщин)

(преимущественно в утренней разовой порции мочи)

Ассоциированные клинические состояния. Заболевания почек

 

Почечная

Креатинин сыворотки

ХБП с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2

недостаточность

>133 мкмоль/л у мужчин,

 

 

>124 мкмоль/л у женщин

 

Протеинурия

>300 мг/сут

>300 мг/сут

Сокращения: Ал/Кр — отношение альбумин/креатинин, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

чается среди больных с ХБП, чем в популяции, а вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в 25–100 раз выше, чем риск ТПН [29–31].

Заболевания сердца и почек имеют общие “традиционные” факторы риска (АГ, СД, ожирение, дисдипидемия и др.), а при их сочетании действуют и “нетрадиционные” почечные факторы (гипергидратация, анемия, нарушения фосфорно-кальцие- вого обмена, системное воспаление и гиперкоагуляция), которые также могут оказывать влияние на риск развития и патогенез ССЗ.

По данным многочисленных проспективных исследований даже незначительное снижение функции почек ассоциировано с увеличением риска сер- дечно-сосудистой заболеваемости и смерти независимо от других факторов риска. Было показано, что распространенность ССЗ в популяции больных со сниженной функциональной способностью почек на 64% выше, чем у лиц с сохранной функцией. Выявлена независимая обратная связь между СКФ <60 мл/ мин/1,73 м2 и увеличением риска смерти, сердечнососудистых осложнений и госпитализации [32]. Частота новых сердечно-сосудистых осложнений составляет 4,8% у больных со 2 стадией ХБП и возрастает почти вдвое при 3–4 стадиях [33]. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов

у пациентов на диализе или у реципиентов почечного трансплантата в десятки раз выше, чем в общей популяции. При ТПН частота выявления гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и ИБС составляет, соответственно, около 75 и 40%. У половины пациентов с ТПН инфаркт миокарда развивается в течение двух лет от начала диализа [30]. Более половины смертей при ТПН связаны с ССЗ [34, 35].

Почечная дисфункция ассоциируется с более частым развитием осложнений и повышением риска сердечно-сосудистой смерти при остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда, тромболитической терапии, чрескожном коронарном вмешательстве и аорто-коронарном шунтировании.

При сочетании любых двух факторов сердечнососудистого риска вероятность снижения СКФ до уровня <60 мл/мин/1,73 м2 в 3,7 раза больше, чем при отсутствии факторов риска, а у трети больных, перенесших инфаркт миокарда, диагностируют ХБП 3–5 стадии [36–38]. При сердечной недостаточности (СН) уровень смертности обратно пропорционален СКФ, которая является таким же значимым прогностическим фактором, как и величина фракции выброса ЛЖ или функциональный класс СН [39].

Важнейшим положением, определяющим тактику ведения больных с ССЗ и ХБП, является признание

14

К 50-ЛЕТИЮ РОССКЛИНИЧЕСКИЕЙСКОГО КАРДИЕКОМЕНДАЦИИЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

ХБП независимым фактором риска развития ССЗ

ного

выраженным

антипротеинурическим

и эквивалентом ИБС по риску осложнений. Пациен-

и нефропротективным действием, различия в скоро-

тов с ХБП относят к группе высокого/очень высокого

сти прогрессирования ХБП при разном целевом

сердечно-сосудистого риска. Соответственно паци-

уровне АД не доказаны. Наконец, у большинства

енты с ХБП должны получать лечение по поводу кар-

пациентов с ХБП не удается достичь цифр АД <125–

диальной патологии в полном объеме в соответствии

130/75–80 мм рт.ст.

 

с национальными и международными рекомендаци-

Исследование MDRD, в котором было изучено

ями, если нет противопоказаний (табл. 7). В то же

влияние сочетания малобелковой диеты и строгого

время при проведении терапии, особенно СН, следует

контроля АД на скорость снижения функции почек,

строго контролировать состояние больных и монито-

показало, что более строгий контроль АД (<125/75 мм

рировать СКФ и уровень калия сыворотки крови.

рт.ст.) и ограничение потребления белка по сравне-

Следует иметь в виду, что при СКФ <60 мл/

нию со стандартной терапией (АД <140/90 мм рт.ст.)

мин/1,73 м2 (ХБП С3а-С5) сывороточные уровни

снижал риск ТПН у больных с выраженной протеи-

тропонина и натрийуретических пептидов могут быть

нурией. У больных с протеинурией <1 г/сут различий

повышены и должны оцениваться с учетом функцио-

в группах с разным целевым уровнем АД не было.

нального состояния почек и клинической картины

Оценка отдаленных исходов вне рамок основного

(IВ) [14].

исследования показала тенденцию к снижению риска

 

неблагоприятного почечного исхода у больных

5.1. Артериальная гипертония

с более строгим контролем АД, малобелковой диетой

В европейских рекомендациях 2013г по АГ был

и выраженной протеинурией [41]. Анализ отдален-

изменен почечный раздел [17] (табл. 8). В рубриках

ных результатов исследования AASK у больных ХБП

“Поражение органов-мишеней” и “Ассоциирован-

в целом также не показал различий по влиянию более

ные клинические состояния” исключены диагности-

строгого и стандартного контроля АД на прогресси-

ческие критерии по креатинину сыворотки, а крите-

рование ХБП, однако достоверные различия были

рии по СКФ заменены на категорию ХБП. При этом

получены у больных с протеинурией. Таким образом,

ХБП разделена по рубрикам в зависимости от уровня

анализ результатов исследований, в которых больные

СКФ: пациенты с ХБП и СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2

ХБП были рандомизированы для достижения более

(3 стадии) относятся к имеющим поражение органов-

низкого (<125–130 мм рт.ст.) и обычного (<140 мм рт.

мишеней, а пациенты с ХБП и СКФ <30 мл/

ст.) целевого уровня систолического АД, не выявил

мин/1,73 м2 (ХБП 4–5 стадий) — ассоциированные

достоверных различий между группами по риску раз-

клинические состояния.

вития почечной недостаточности или смерти, однако

Вопрос о целевом уровне артериального давления

в подгруппе пациентов с выраженной протеинурией

(АД) у пациентов с ХБП до настоящего времени

более строгий контроль АД имел преимущества.

не имеет однозначного решения. Эпидемиологиче-

С позиций доказательной медицины у пациентов

ские исследования свидетельствуют о наличии пря-

с ХБП диабетической и недиабетической природы

мой взаимосвязи между АГ и ХБП/ТПН. Данные

следует достигать уровня систолического АД

исследования MRFIT (332544 мужчины, средняя

<140 мм рт.ст. (IIаВ). При наличии протеинурии или

длительность наблюдения 16 лет) показали, что у лиц

альбуминурии А3 можно рассмотреть достижение

с высоким нормальным АД риск ТПН в 1,9 раз выше,

целевого уровня АД <130 мм рт.ст. при условии мони-

чем у лиц с оптимальным АД (<120/80 мм рт.ст.).

торирования динамики СКФ (IIbB) [17].

На основании этих и других данных в середине 1990-х

Данные об оптимальном уровне диастолического

гг. был выдвинут тезис: “чем ниже АД, тем меньше

АД при ХБП ограничены, в большинстве исследова-

риск ТПН”.

ний в качестве целевого показателя использовались

Однако проведенные до настоящего времени

цифры систолического АД. На сегодняшний день

интервенционные исследования не дали достаточ-

принято, что целевой уровень диастолического АД

ного обоснования для более строгого (<125–130/75–

при ХБП составляет <90 мм рт.ст. для всех пациентов,

80 мм рт.ст.) контроля АД при ХБП. Число исследова-

а для больных с СД в качестве целевых рассматрива-

ний, посвященных определению целевого уровня АД

ются уровни между 80 и 85 мм рт.ст. (IА), которые

при ХБП, намного меньше, чем исследований, где

обычно хорошо переносятся и безопасны.

изучается эффективность тех или иных препаратов.

По данным проспективных рандомизированных

Для доказательства пользы и безопасности строгого

исследований (REIN, IDNT, RENAAL и др.) сниже-

контроля АД требуется исследование, включающее

ние протеинурии при использовании препаратов,

очень большое число пациентов и предусматриваю-

подавляющих РААС, ведет к достоверному снижению

щее многолетнее наблюдение. На фоне приема бло-

скорости прогрессирования ХБП, что позволяет счи-

каторов ренин-ангиотензин-альдостероновой сис-

тать их основным компонентом кардио-нефропро-

темы (РААС), обладающих помимо антигипертензив-

тективной стратегии. Убедительно показано, что бло-

15

Российский кардиологический журнал № 8 (112) | 2014

 

 

Таблица 9

Терапевтические стратегии у больных АГ и ХБП [17]

 

 

Рекомендации

Классa

Уровеньb

У всех больных с ХБП следует снижать систолическое АД <140 мм рт.ст.

IIa

B

Целевое диастолическое АД <90 мм рт.ст. для всех больных, <85 мм рт.ст. при СД

I

А

При наличии протеинурии или альбуминурии А3 оправдана попытка снижения систолического АД <130 мм рт.ст. при условии

IIb

B

мониторирования изменений расчетной СКФ

 

 

Блокаторы РААС более эффективны в снижении альбуминурии/протеинурии, чем другие антигипертензивные препараты,

I

A

и показаны пациентам с АГ при наличии повышенной альбуминурии или явной протеинурии

 

 

Достижение целевого АД обычно требует комбинированной терапии, рекомендуется комбинировать блокаторы РААС

I

A

с другими антигипертензивными препаратами

 

 

Комбинация двух блокаторов РААС не рекомендуется несмотря на то, что она может быть более эффективной в снижении

III

A

выраженной протеинурии,

 

 

Антагонисты альдостерона не могут быть рекомендованы при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, особенно в комбинации с блокатором

III

C

РААС, учитывая риск ухудшения функции почек и гиперкалиемии

 

 

Примечание:a — класс рекомендаций, b — уровень доказательности.

 

 

Сокращения: АД — артериальное давление, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 10

Изменение состояния органов-мишеней на фоне антигипертензивной терапии: чувствительность, время ожидаемых изменений и прогностическое значение [17]

Маркеры поражения органов-мишеней

Чувствительность к изменениям

Время изменения

Прогностическое значение изменений

ГЛЖ/ЭКГ

Низкая

Среднее

Да

 

 

(>6 месяцев)

 

ГЛЖ/ЭХО КГ

Средняя

Среднее

Да

 

 

(>6 месяцев)

 

ГЛЖ/МРТ

Высокая

Среднее

Нет данных

 

 

(>6 месяцев)

 

СКФ

Средняя

Очень медленно (годы)

Нет данных

Протеинурия

Высокая

Быстро (недели-месяцы)

Среднее

Толщина интимы-медиа сонной артерии

Очень низкая

Медленно

Нет

 

 

(>12 месяцев)

 

Скорость распространения пульсовой волны

Высокая

Быстро

Ограниченные данные

 

 

(недели-месяцы)

 

Лодыжечно-плечевой индекс

Низкая

Нет данных

Нет данных

Сокращения: ЭКГ — электрокардиография, ЭХО КГ — эхокардиография, МРТ — магнитно-резонансная томография.

каторы РААС, ингибиторы АПФ и блокаторы рецеп-

Достижение целевого АД обычно требует использо-

торовангиотензина II1типа(БРА),болееэффективны

вания комбинированной терапии. Сочетание ингиби-

в снижении альбуминурии по сравнению с плацебо

торов АПФ либо БРА с диуретиками в 1,5 раза увели-

или другими антигипертензивными препаратами

чивает их антигипертензивный и антипротеинуриче-

у больных с диабетической и недиабетической нефро-

ский эффект. В исследовании ADVANCE у больных

патией, ССЗ, а также эффективны в предотвращении

с СД добавление фиксированной комбинации перин-

высокой альбуминурии (IRMA-II).

доприла 4 мг/индапамида 1,25 мг (Нолипрел-Форте)

В настоящее время мы не располагаем данными

к обычной антигипертензивной терапии ассоциирова-

исследований, сравнивающих режимы более или

лось как со снижением общей и сердечно-сосудистой

менее агрессивного снижения протеинурии в отно-

смертности, коронарных событий, так и со сниже-

шении почечных или сердечно-сосудистых исходов.

нием почечных осложнений (на

21%; р<0,0001),

В большинстве исследований по нефропротекции

в основном за счет снижения риска умеренного повы-

достигали снижения исходного уровня протеинурии/

шения альбуминурии (на 21%; р<0,0001), замедления

альбуминурии в 1,5 раза, которое обеспечивалось

дальнейшего прогрессирования

альбуминурии

использованием средних и субмаксимальных доз

(на 31%, p=0,0074). Эффект лечения не зависел

препаратов, что может быть использовано в качестве

от уровня исходного АД [6, 7]. Это позволяет рекомен-

ориентира при выборе тактики лечения. Максималь-

довать данную фиксированную комбинацию у паци-

ный антипротеинурический эффект наступает через

ентов с СД 2 типа и АГ для снижения риска развития

3–6 месяцев после начала терапии.

микро- и макрососудистых осложнений.

16