I тип характерен для нейтральных молекул. При этом быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения масло/вода, т.е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотические) могут свободно с минимумом затраты энергии проходить через клеточные мембраны по законам диффузии.
Коэффициент диффузии яда или лекарственного вещества зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы. Крупные молекулы, например, белков, проникают сквозь эти мембраны через крупные щели или путем пиноцитоза (везикулярного транспорта). При этом мембрана образует впячивания и как бы полностью обволакивает всю молекулу, которая оказывается внутри клетки в виде пузырька, мигрирующего в интерстициальную жидкость или, реже, в сосуд.
II тип трансмембранного транспорта связан с определенными структурами, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембраны. Транспортируемая молекула обратимо соединяется с носителем в мембране, который свободно движется (осциллирует) между внутренней и наружной ее поверхностями. Примером является транспорт глюкозы в эритроцитах человека.
III тип трансмембранного транспорта связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. Предполагают, что при этом так называемом активном транспорте молекула вещества соединяется с носителем, который претерпевает определенные химические превращения. Примерами могут служить процессы транспорта ионов калия в клетках млекопитающих, всасывание и выведение веществ в ионизированной форме почечными канальцами и т.д. В качестве носителей обычно служат ферменты, например калий- и натрийзависимая аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая активный транспорт этих ионов. В последние годы обнаружена целая группа чужеродных веществ, названных ионофорами, которые способны изменять барьерную функцию мембран и переносить через них тысячи ионов в секунду. Ионофоры вырабатываются определенными микроорганизмами (например, антибиотиком валиномицином), использующими их в борьбе за существование с другими формами жизни. В настоящее время открыт путь к направленному химическому синтезу новых, не встречающихся в природе веществ этого вида, обладающих удивительной избирательностью к переносу определенных ионов.
IV тип транспорта касается диффузии через поры, в стенках которых есть положительно заряженные частицы, пропускающие только анионы. Однако существуют каналы, пропускающие неэлектролиты. О максимальной величине этих каналов можно судить по размерам самой крупной молекулы, которую они способны пропускать. Мембраны почечных клубочков человека в норме способны пропускать все молекулы, меньшие, чем молекулы альбумина (мол. масса 70 000).
Таким образом, в мембранах этого типа транспорт веществ осуществляется по принципу фильтрации. Некоторые природные яды, например тетродотоксин, содержащийся в яичниках рыб семейства иглобрюхих, или батрахотоксин, обнаруженный у маленькой колумбийской лягушки, своей молекулой воздействуют на проходимость каналов. Первый из них способен полностью, как пробкой, «закупорить» ионный канал для натрия, другой -- повредить механизм закрытия «ворот» этих каналов, и они теряют способность избирательно пропускать ионы. Молекулы некоторых ионофоров, в частности антибиотика грамицидина А, двигаясь в мембране, временами «прошивают» ее насквозь и создают подобие искусственного насоса, способного пропускать ионы. Эти данные имеют большое значение для объяснения механизма действия многих ядов, избирательно воздействующих на проводимость нервного импульса в синапсах.
6. Токсико-кинетические особенности пероральных отравлений
Наиболее распространенным способом поступления токсичных веществ в организм является пероральный. Ряд ядовитых жирорастворимых соединений -- фенолы, некоторые соли, особенно цианиды -- всасываются и поступают в кровь уже в полости рта.
На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсичных веществ. Кислотность желудочного сока близка к 1, вследствие чего все кислоты здесь находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются. Напротив, неионизированные основания (например, морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок и далее в виде ионизированной формы -- в кишечник. Токсичные вещества в желудке могут сорбироваться и разбавляться пищевыми массами, в результате чего уменьшается их контакт со слизистой оболочкой. Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и т.д.
В основном всасывание ядовитых веществ происходит в тонкой кишке, содержимое которой имеет рН 7,5--8,0. В общей форме барьер кишечная среда/кровь представляется следующим образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.
Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе пищеварения в химусе на крупных белковых молекулах и сорбция на них, -- все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и их депонирование в желудочно-кишечном тракте. Некоторые вещества, например тяжелые металлы, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание. В кишечнике, так же как и в желудке, липоидорастворимые вещества хорошо всасываются путем диффузии, а всасывание электролитов связано со степенью их ионизации. Это определяет быструю резорбцию оснований (атропин, хинин, анилин, амидопирин и т.д.). Например, при отравлении беллоидом (белласпон) фазность в развитии клинической картины отравления объясняется тем, что одни ингредиенты этого препарата (барбитураты) всасываются в желудке, а другие (холинолитики, эрготамин) -- в кишечнике, т.е. последние поступают в кровь несколько позже, чем первые.
Вещества, близкие по химическому строению к природным соединениям, всасываются путем пиноцитоза, проявляющегося наиболее активно в области микроворсинок щеточной каемки тонкой кишки. Трудно всасываются прочные комплексы токсичных веществ с белками, что свойственно, например, редкоземельным металлам.
Замедление регионарного кровотока и депонирование венозной крови в области кишечника при экзотоксическом шоке приводят к уравниванию локальных концентраций ядов в крови и в содержимом кишечника, что составляет патогенетическую основу замедления всасывания и увеличения местного токсического эффекта. При отравлении гемолитическими ядами (уксусная эссенция) это приводит к более интенсивному разрушению эритроцитов в капиллярах стенки желудка и быстрому развитию в этой зоне тромбогеморрагического синдрома (тромбоз вен подслизистого слоя желудка, множественные кровоизлияния и т.д.).
Указанные явления депонирования токсичных веществ в желудочно-кишечном тракте при пероральных отравлениях свидетельствуют о необходимости его тщательного очищения не только при раннем, но и при позднем поступлении больного.
7. Токсико-кинетические особенности ингаляционных отравлений
Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания легочных альвеол (100--150 м2), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для значительного депонирования ядов Структуру барьера между воздухом и кровью можно схематически представить в следующем виде: липидная пленка, мукоидная пленка, слой альвеолярных клеток, базальная мембрана эпителия, сливающаяся с базальной мембраной капилляров (рис. 5).
Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Подобным образом поступают в организм многие летучие неэлектролиты: углеводороды, галогеноуглеводороды, спирты, эфиры и т.д. Скорость поступления определяется их физико-химическими свойствами и в меньшей степени состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения в легких).
Большое значение имеет коэффициент растворимости паров ядовитого вещества в воде (коэффициент Оствальда вода/ воздух). Чем больше его значение, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь и тем длительнее процесс достижения конечной равновесной концентрации между кровью и воздухом.
Многие летучие неэлектролиты не только быстро растворяются в жидкой части крови, но и связываются с белками плазмы и эритроцитами, в результате чего коэффициенты их распределения между артериальной кровью и альвеолярным воздухом несколько выше их коэффициентов растворимости в воде.
Некоторые пары и газы (НС1, HF, S02, пары неорганических кислот и др.) подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях, поэтому их задержка в организме происходит с более постоянной скоростью. Кроме того, они обладают способностью разрушать саму альвеолярную мембрану, нарушать ее барьерную и транспортную функции, что ведет к развитию токсического отека легких.
При многих производственных операциях образуются аэрозоли (пыль, дым, туман). Они представляют собой смесь частиц в виде минеральной пыли (угольная, силикатная и др.), оксидов металлов, органических соединений и т.д.
В дыхательных путях происходит два процесса: задержка и выделение поступивших частиц. На процесс задержки влияют агрегатное состояние аэрозолей и их физико-химические свойства (размер частиц, форма, гигроскопичность, заряд и т.д.). В верхних дыхательных путях задерживается 80--90%частиц величиной до. 10 мкм, в альвеолярную область поступает 70-- 90%частиц размером 1--2 мкм и менее. В процессе самоочищения дыхательных путей эти частицы вместе с мокротой удаляются из организма.
В случае поступления водорастворимых и токсичных аэрозолей их резорбция может происходить по всей поверхности дыхательных путей, причем заметная часть через носоглотку попадает в желудок.
Существенную роль в самоочищении альвеолярной области играют макрофаги и лимфатическая система. Тем не менее аэрозоли металлов быстро проникают в ток крови или лимфы путем диффузии или транспорта в форме коллоидов, белковых комплексов и т.д. При этом проявляется их резорбтивное действие, часто в виде так называемой литейной лихорадки
8. Токсико-кинетические особенности перкутанных отравлений
Проникновение токсичных веществ через кожу также имеет большое значение, преимущественно в производственных условиях.
Существует три пути такого поступления:
* через эпидермис;
* волосяные фолликулы;
* выводные протоки сальных желез.
Эпидермис рассматривается как липопротеиновый барьер, через который могут диффундировать разнообразные газы и органические вещества в количествах, пропорциональных их коэффициентам распределения в системе липиды/вода. Это только первая фаза проникновения яда, второй фазой является транспорт этих соединений из дермы в кровь. Если предопределяющие эти процессы физико-химические свойства веществ сочетаются с их высокой токсичностью, то опасность тяжелых кожных отравлений значительно возрастает. На первом месте стоят ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения.
Следует учитывать, что соли многих металлов, соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса (особенно ртуть и таллий).
Механические повреждения кожи (ссадины, царапины, раны и т.д.), термические и химические ожоги способствуют проникновению токсичных веществ в организм.
9. Биотрансформация ядов в организме
Очищение организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяют тотальный клиренс. Он состоит из трех основных частей: метаболического превращения, почечной экскреции и внепочечного очищения.
Метаболические превращения (биотрансформация) занимают особое место в детоксикации чужеродных токсичных веществ, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация в основном происходит в два этапа: первый этап -- реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этого энергии; второй этап -- реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих реакций заключается в образовании нетоксичных, хорошо растворимых в воде соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма экскреторными органами.
Многие реакции метаболизма катализируются ферментными системами, осуществляющими ряд превращений нормального обмена веществ. Однако основное значение в метаболизме чужеродных веществ придается эндоплазматическому ретикулуму клеток печени, характерной особенностью которого является высокая ферментативная активность. Главная ферментативная реакция детоксикации в печени -- окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450. Простейший детоксицирующий цикл заключается в следующем. Попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RH) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RHA) транспортируются в печень. Часть чужеродных веществ может попадать в печень и в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление ксенобиотика, который уже в виде нового комплекса (ROHA) или в свободном виде (ROH) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 -- это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента -- собственно белковой части и простетической группы -- тема. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых различных со-единений. Гем обладает способностью переводить, молекулярный кислород из неактивной формы в активную и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Гем «работает» в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей ему необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликогена -- восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат (НАДФН,).