Материал: Гетероядерные комплексы в системах гадолиний(III)–марганец(II)/железо(III)/ - оксиэтилидендифосфоновая кислота как потенциальные МРТ контрастные реагенты

Гетероядерные комплексы в системах гадолиний(III)–марганец(II)/железо(III)/ - оксиэтилидендифосфоновая кислота как потенциальные МРТ контрастные реагенты

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования

«КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

Гетероядерные комплексы в системах гадолиний(III)-марганец(II)/железо(III)/ - оксиэтилидендифосфоновая кислота как потенциальные МРТ контрастные реагенты

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физико-химические свойства HEDP

1.2. Комплексообразование HEDP c марганцем (ii)

1.3. Комплексообразование HEDP с гадолинием (iii)

1.4. Комплексообразование HEDP с железом (iii)

1.5. Комплексообразование HEDP с ионами щелочных металлов

1.6. Использование ионов Mn²⁺ в МРТ

1.7. Использование ионов Gd³⁺ в МРТ

1.8. Использование ионов Fe³⁺ в МРТ

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Постановка задачи.

2.2 Методика эксперимента

2.2.1 Приборы и реактивы

2.2.2 Метод протонной магнитной релаксации

2.2.3 Метод математического моделирования

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ"Gd(III)-Mn(II)-HEDP"

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ "Gd(III)-Fe(III)-HEDP"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение некоторых комплексов на основе Gd³⁺ в качестве контрастных веществ в МРТ бурно развивали исследовательскую деятельность в координационной химии этого иона металла и других ионов лантанидов. Коммерчески доступные контрастные агенты на основе Gd³⁺ представляют собой комплексы с полиамино/поликарбоксилат октадентатным лигандом, который оставляет координационное положение для молекулы воды вакантным. Скоординированная молекула воды участвует в быстром обмене с водой окружающих тканей, что дает эффективный механизм для увеличения скорости релаксации протонных ядер молекулы воды. Ион Gd³⁺ был выбран в качестве контрастного агента из-за его высокого эффективного магнитного момента и относительно медленной релаксации электронного спина, которая связана с его симметричным основным состоянием 4f⁷. Однако высокоспиновые комплексы Mn²⁺ и Fe³⁺ с конфигурацией 3d⁵ также обладают относительно медленной релаксации спина и довольно высоким эффективным магнитным моментом, таким образом, устойчивые комплексы этих ионов металлов могут применяться в качестве контрастных агентов в МРТ, заменяя соединения на основе Gd³⁺. Применение комплексов Mn²⁺ в качестве контрастных агентов в МРТрассматривали ужев конце 1980-х годов [1].

Цель данной работы - описать закономерности комплексообразования в гетероядерных системах «гадолиний(III) -марганец(II) - HEDP» и «гадолиний(III) - железо(III)-HEDP» в водном растворе и рассмотреть возможность комплексов данных систем выступать в качестве контрастных реагентов в МРТ.

гетероядерный гадолиний марганец контрастный

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физико-химические свойства HEDP

1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоноваякислота (HEDP) обладает уникальными физико-химическими свойствами. Она водорастворима, химически устойчива при высоком значении рН, с трудом гидролизуется [2]. HEDP является четырехосновной кислотой и содержит наряду с кислотными центрами (P-OH) основный атом, в качестве которого выступает кислород от гидроксогруппы (C-OH) (рис.1).1-Гидроксиэтан-1,1-дифосфоноваякислотавзаимодействует с кислотами, щелочами, а также окисляется хлором лучше, чем другие соли фосфорорганических кислот. Молекула HEDP содержит в своем составе семь электронодонорных атомов кислорода, которые могут образовывать координационные связи с ионами металлов даже в сильнокислой среде. Химический сдвиг HEDP ³¹Р составляет 19.8 м.д. относительно ортофосфорной кислоты, при этом наблюдается только один сигнал, что свидетельствует об эквивалентности ядер фосфора в молекуле [3].

HEDP-удивительно мощный хелатирующий агент в умереннокислых растворахдля ионов актинидов или лантанидов. Фосфоновыегруппы могут координироваться с ионами актинидов или лантаноидов без полного депротонирования. Поэтому НEDPнашла применение для усиления селективностиразделения f -элементов от других ионов металлов. Она также имеет широкое применение в различных областях техники [2].

Также можно сделать вывод о металлохелатирующих функциях ионов HEDP, вследствие того, что комплекс HEDPLi-AlLDH поглощает ионы Nd³⁺ и Sr²⁺ из водных растворов [4].

В кристаллическом состояний изучен моногидрат HEDP ∙ H₂O методами рентгеновской дифракции [5] и нейтронографии [6]. HEDP ∙ H₂O относится к моноклинной пространственной группе симметрии. Примечательно, что в молекуле моногидрата HEDP водородная связь образуется между соседними молекулами лиганда и между молекулами лиганда и воды, однако водородных связей между молекулами воды не возникает [6]. Об обширных водородных связях свидетельствует и высокая температура дегидратации (выше 70°C), о чем свидетельствуют данные порошкового рентгеноструктурного анализа [7].

Рис. 1 Структурная формула HEDP

Дифосфонаты стали широко распространены в их применении для лечения заболеваний, связанных с костями, и рака, так как они замедляют процесс разрушения костей остеокластами, препятствуя их апоптозу (апоптоз - форма клеточной смерти).

В последние годы проявился интерес в применении дифосфонатов в качестве потенциальных радиофармацевтических препаратов для эффективного обезболивания метастатического рака кости [8].1-Гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (HEDP), применяется в медицине в виде препаратов ксидифон и этидронат.

Благодаря полученным данным[9] по рН максимального накопления различных форм HEDP (табл.1)сделан вывод о том, что диссоциация иона водорода энергетически благоприятнее в случае образования дианиона, чем при образовании моноаниона, что связано со стабилизацией димерных анионов межчастичными водородными связями. Об этом свидетельствует и анализсоответствующих ступенчатых констант диссоциации для моно- и дианионов.

Табл.1 Кислотно-основные свойства и калиевые комплексы HEDP в водных растворах [9]

1.2 Комплексообразование HEDP c марганцем (ii)

Авторы работы [10] методами рН-потенциометрии и ЯМР релаксации определили константы равновесия и долевые распределенияв системе «Mn²⁺ - HEDP». Было установлено, что при значительном избытке лиганда образуются преимущественно моноядерные бискомплексы. При увеличении рН устойчивость образующихся комплексов увеличивается. Комплексообразование протекает по следующей схеме:

(1)

При эквимолярных соотношениях металл : лиганд схема комплексообразования усложняется, в системе в значительном количестве образуются моно- и биядерные комплексы состава 1:1 , 1:2 и 2:2. Схема комплексообразования:

(2)

Авторы отмечают, что гидролиз с образованием гидроксида марганца Mn(OH)₂ не наблюдался при эксперименте. Также не происходит окисления марганца(II) кислородом воздуха в более высокие степени окисления.

Метод ЯМР-релаксации выявил высокий коэффициент эффективности релаксации (КРЭ₂) комплексов (Mn₂HL₂^3-,MnL₂^6- , Mn₂H₂L₂^2-) по времени спин-спиновой релаксации (T₂) и их значительную устойчивость, что позволяет рассматривать их как потенциальные МРТ-контрастные реагенты [10].

1.3 Комплексообразование HEDP с гадолинием (III)

Автор работы [3, 11]выделяет два вида зависимости при движении по ряду для всех ионов лантаноидов иттриевой подгруппы: а) падение значений констант в ряду Gd³⁺ - Dy³⁺ - Ho³⁺ и возрастание при переходе к Er³⁺ и Tm³⁺ для комплексов LnH₂L⁺, Ln₂H₂L⁴⁺; б) возрастание устойчивости комплекса при переходе от Ho³⁺ к Er³⁺ и убывание при переходе от Gd³⁺ к Ho³⁺ и от Er³⁺ к Tm³⁺ для комплексов LnH₄L₂^-, LnH₃L₂^2-, Ln₂L₂^2-, Ln₂L²⁺, Ln₂L₂(OH)^3- и Ln₂L(OH)⁺. В том числе нас интересует вывод, обобразовании разнообразного набора комплексных форм в системе «Gd-HEDP»- с разной степенью депротонизации лиганда. При значительном избытке лиганда накапливаются преимущественно комплексы с соотношением металл:лиганд = 1:2 (GdH₄L₂^-, GdH₇L₂²⁺, GdH₃L₂^2-) и 2:2 (Gd₂L₂^2-, Gd₂L₂(OH)^3-).При значительно больших концентрациях катиона-комплексообразователя по сравнению с лигандом наряду с накоплением комплексов состава металл:лиганд 1:2 и 2:2 образуются и биядерные комплексы состава 2:1 (Gd₂L(OH)⁺, Gd₂L(OH)₂↓ и Gd₂L²⁺ ). Автор отмечает, что гидролиз катиона Gd³⁺ с образованием гидроксида не наблюдается, однако при рН > 7 наблюдается образование растворимых Gd₂L₂(OH)^3-_,Gd₂L(OH)⁺ и нерастворимых гидроксокомплексов Gd₂L(OH)₂, K₃Gd₂L₂(OH). Суммарная схема комплексообразования ионов гадолиния (III) с HEDP, основанная на анализе долевого распределения

1.4 Комплексообразование HEDP с железом (III)

HEDP связывается с катионами d-элементов в прочные водорастворимые комплексы. Как и для других фосфорорганических комплексонов, для HEDP характерно образование протонированных комплексов с Fe(III) уже в сильнокислой среде [12]; в области рН близкой к нейтральной в растворе существует средний комплексонат FeL^-, устойчивость которого (lg β=22-23) лишь немного уступает устойчивости комплекса FeEdta- (lgβ=25.1). Дальнейшее повышение рН раствора приводит к образованию моногидроксокомплекса, устойчивого вплоть до рН<11 [12]. Так как в работах [13-16] схемы комплексообразования системы «Fe-HEDP» и константы равновесий существенно различаются, нашей исследовательской группой система «Fe-HEDP» была изучена самостоятельно[10].Было установлено, что комплексы железа (III) cHEDP значительно устойчивее комплексов марганца (II) cHEDP. Это связано с существенно меньшим ионным радиусом и бóльшим ионным потенциалом Fe³⁺(3,82) в сравнении с Mn²⁺(2,06), что приводит к пространственным различиям в координации донорных групп лиганда. Бóльшей устойчивости комплекса FeL^- по сравнению MnL^2- соответствует и бóльший ионный потенциал у иона Fe³⁺ в сравнении с Mn²⁺. С последним также связано и наличие гидроксокомплексов железа: Fe₂L₂(OH)^3-, FeL(OH)^2- и FeL₂(OH)^6-. Эти гидроксоформы образуются в щелочной области по следующей схеме комплексообразования:

FeH₆L₃^3-FeH₅L₃^4-FeL^-Fe₂L₂(OH)^3-FeL(OH)^2-FeL₂(OH)^6-

FeHL₂^4- FeHL₂^4- (4)

В случае с одинаковым соотношением металл:лиганд значительно большую долю накопления показывает комплекс Fe₃H₂L₃^4-, а дальнейшее комплексообразование идет по следующей схеме:

Fe₃H₂L₃^4-FeL^-Fe₂L₂(OH)^3-FeL(OH)^2- (5)

1.5 Комплексообразование HEDP с ионами щелочных металлов

Молекула HEDP содержит в своем составе семь электронодонорных атомов кислорода, которые могут образовывать координационные связи с ионами металлов вплоть до сильно кислых сред [17, 18].

Особенностью HEDP является образование довольно устойчивых комплексов с щелочными катионами при рН > 7. Известны комплексонаты состава MH₂L^- , MHL^2- и M₂HL^-.

Исходя из данных работы [19] применение в качестве «фоновых» электролитов солей щелочных катионов при изучении комплексообразования HEDP является нежелательным. Расчеты показывают, что при концентрации ионов натрия 0,1 моль/л (I=0.1) в области рН от 5 до 7 около 25% HEDP связано в комплекс NaH₂L, а при рН = 7 - 70%. При концентрации ионов калия 0,05 моль/л в области рН = 9 приблизительно 50% комплексона связано в комплексы щелочного катиона [19].

HEDP формирует с щелочными катионами не только устойчивые нормальные комплексонаты ML^3-, но и протонированные комплексы MH₂L^-. При этом речь может идти о формировании полноценных комплексов с хелатной структурой. На возможность наличия таковой у протонированных комплексонатов HEDP указывают результаты рентгеноструктурных исследований кристаллов Na₂H₂L ∙ 4H₂О и изоструктурного ряда MH₃L ∙ 2H₂O, где

M = Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺ (табл.2).

Табл.2 Межатомное расстояние M-O (где M = Na⁺, K⁺, Rb⁺ и Сs⁺)[21].