Статья: Гастроэнтерологические проблемы при ревматических заболеваниях

Рис. 1. Результаты пробы с диклофенаком натрия у больных РА и здоровых добровольцев

В группе больных РА (рис. 1) изменение интрагастральной кислотности под влиянием диклофенака натрия было разнонаправленным: чаще выявлялась положительная проба с диклофенаком натрия -- у 20 (60,6%), отрицательная проба была выявлена у 13 (39,4%) больных (р<0,05).

На рисунке 2 изображено повышение интрагастральной кислотности у больного А., 28 л. (РА) -- положительная проба с диклофенаком натрия.

Рис. 2. Положительная проба с диклофенаком натрия у больного А., 28 л. (РА)

Отличие результатов приема диклофенака натрия у больных РА (более частое повышение интрагастральной кислотности после приема препарата) от результатов ответа у здоровых лиц (преимущественное понижение кислотности) может свидетельствовать о сложном механизме влияния НПВП на слизистую оболочку ЖКТ, обусловленном системностью воспалительного процесса при РА с вовлечением в иммунный воспалительный процесс как секреторного аппарата желудка, так и сосудистого русла с развитием нарушений макро- и микроциркуляции. В ранее проведенных экспериментах было показано [24, 25], что увеличение секреции соляной кислоты под влиянием неселективных НПВП может зависеть от активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, что мы и наблюдали у больных РА.

Анализ характера изменений интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия (таблица 3) позволил выделить группу больных РА, у которых в ответ на прием препарата происходило достоверное повышение кислотообразующей функции желудка, несмотря на исходный сниженный уровень базальной кислотности (р<0,05).

Таблица 3. Характер изменения интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия у больных РА и здоровых добровольцев

Примечание: * р<0,05 (до и после приема диклофенака натрия), ДН -- диклофенак натрия

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что при приеме диклофенака натрия у пациентов с РА были выявлены различные варианты ответов, и бьльшее значение может иметь не базальный уровень интрагастральной кислотности, а характер ее изменения в ответ на прием препарата, что в известной степени объясняет эффективность ИПП, применяемых как для профилактики, так и для лечения НПВП-гастропатий.

Известно, что применение селективных НПВП позволяет уменьшить вероятность развития поражения верхних отделов ЖКТ. Поэтому назначение этих препаратов показано во всех случаях, когда пациент имеет как минимум 1 фактор риска развития НПВП-гастропатии [26]. Однако использование селективных НПВП не устраняет возможности развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно у больных, имевших в анамнезе подобную патологию [11, 27, 28]. Поэтому вопросы лечения и профилактики НПВП-гастропатий являются чрезвычайно актуальными в повседневной клинической практике.

Профилактика НПВП-гастропатии

Целью профилактики является предотвращение серьезных осложнений со стороны ЖКТ, появления или рецидивов язв и эрозий у больных, принимающих НПВП и/или аспирин в низких дозах [14].

Основными подходами к профилактике являются:

1. Рациональное использование НПВП с учетом индивидуальных особенностей пациента (что подтверждают результаты проведенного нами исследования), клинической ситуации, фармакологических свойств препарата, а также наличия и своевременной оценки факторов риска НПВП-гастропатии.

2. Лекарственная профилактика -- препараты, применяемые с этой целью, имеют подтвержденный многими рандомизированными клиническими исследованиями уровень доказательности [14]:

-- назначение ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол). Они эффективны в отношении предупреждения развития и рецидивов «эндоскопических» язв желудка и двенадцатиперстной кишки (уровень А), а также ЖКТ-кровотечения (уровень В). ИПП достоверно эффективнее Н2-блокаторов (уровень А) и существенно лучше переносятся, чем мизопростол.

-- Мизопростол -- эффективный препарат для профилактики НПВП-гастропатии, как «эндоскопических» язв любой локализации, так и ЖКТ-кровотечения и перфорации. Однако его применение ограничено, так как в эффективных дозировках он часто вызывает побочные эффекты в виде диареи.

-- Антациды, сукралфат; Н2-блокаторы в стандартных дозах малоэффективны для профилактики НПВП-гастропатии и не должны использоваться с этой целью.

Лечение НПВП-гастропатии

В настоящее время для лечения НПВП-гастропатии применяют следующие препараты -- ИПП, Н2-блокаторы и мизопростол [14]. Рекомендации по лечению могут складываться из следующих этапов:

1. Прекращение приема НПВП. Сама по себе отмена НПВП не приводит к заживлению эрозивно-язвенного дефекта, однако это может повысить эффективность противоязвенной терапии.

2. Назначение лекарственных препаратов, способствующих заживлению дефекта слизистой. Длительность проводимой терапии должна быть не менее 4 недель; при наличии язвенного дефекта большого размера или его локализации в желудке -- 8-12 недель непрерывной терапии. Многие положения, которые определяют лечение НПВП-индуцированного поражения гастродуоденальной области, имеют подтвержденный уровень доказательности.

-- Н2-блокаторы в стандартных дозах эффективны при лечении НПВП-индуцированых язв и эрозий двенадцатиперстной кишки, но не желудка (уровень А).

-- Мизопростол в дозе 200 мкг 4 раза в сутки эффективен в лечении НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки (уровень А). Однако мизопростол в дозировке 600-800 мкг/сутки у большинства пациентов вызывает диарейный синдром.

-- ИПП (омепразол, лансопразол, эзомепразол) эффективны в лечении НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки (уровень А). ИПП превосходят по своему лечебному действию блокаторы Н2-гистаминорецепторов и мизопростол (уровень А).

-- Эрадикация H.pylori не ускоряет заживления НПВП-индуцированных язв (уровень А).

Хотелось бы отдельно остановиться на роли эрадикации инфекции H.pylori в профилактике и лечении НПВП-индуцированной гастропатии. Основные положения, касающиеся влияния H.pylori на развитие НПВП-гастропатии и показания к проведению антихеликобактерной терапии у больных, принимающих НПВП, сформулированы в Маастрихском соглашении-3 [29]. В нем указано: «Взаимосвязь между H.pylori и НПВП комплексная. Оба компонента отвечают за все пептические язвы. Эрадикация H.pylori недостаточна для того, чтобы предотвратить рецидив язвенного кровотечения у принимающих НПВП из группы высокого риска. Она не улучшает заживления пептической язвы у пациентов, получающих антисекреторную терапию у лиц, продолжающих принимать НПВП».

Рекомендации в Маастрихском соглашении-3 по эрадикации H.pylori звучат следующим образом:

-- Эрадикация H.pylori имеет значение у постоянно принимающих НПВП, но недостаточна, чтобы полностью предотвратить НПВП-гастропатию;

-- Пациенты, которые впервые начинают принимать НПВП, должны быть протестированы на H.pylori, и если тест положительный, получить эрадикационную терапию для предотвращения пептической язвы или кровотечения.

-- Пациенты, длительно принимающие аспирин, имевшие кровотечение, должны быть протестированы на H.pylori и, если ответ положительный, получить эрадикационную терапию.

-- У пациентов, длительно получающих НПВП и при этом имеющих язвенный дефект и/или язвенное кровотечение, поддерживающая терапия ИПП превосходит эрадикацию H.pylori в отношении предотвращения рецидивов язвы и/или кровотечения.

Таким образом, экспертами признано, что инфекция H.pylori не является ключевым фактором, ответственным за формирование НПВП-индуцированной гастропатии.

Влияние НПВП на слизистую оболочку ЖКТ не ограничивается только гастродуоденальной зоной. Известно, что также поражается слизистая оболочка тонкой, реже толстой кишки. Ввиду трудной визуализации этих органов и малой информированности о патологии этой области практикующие врачи редко задумывается в клинической практике о влиянии НПВП на слизистую оболочку этих органов. Однако внедрение в 90-е годы XX века метода капсульной эндоскопии и проводимые исследования последних лет показали, что косвенные признаки воспаления тонкой кишки отмечаются у 40-70% больных, длительно принимающих НПВП, а повреждение слизистой оболочки тонкой кишки при ее визуализации выявляется более чем у 40% пациентов -- это почти половина больных! Поэтому ниже хотелось бы напомнить об основных патогенетических и клинических проявлениях НПВП-энтеропатии, принципах диагностики и лечения.

НПВП-энтеропатия (энтеропатия, индуцированная НПВП) -- патология тонкой кишки, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП (включая низкие дозы аспирина). НПВП-энтеропатия характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов (приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии), нарушением процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждением слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнений -- кровотечения, перфорации, появления циркулярных стриктур, нарушения кишечной проходимости [30].

Патогенез поражения слизистой тонкой кишки связан с негативным влиянием НПВП на энтероциты -- снижением синтеза простагландина Е2 и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтазы и др., что приводит к нарушению межклеточных контактов с последующей тpанслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку и развитием хронического воспаления [31].

К основным клиническим проявлениям НПВП-энтеропатии относят:

-- железодефицитную анемию;

-- диспепсию, не отвечающую на прием ИПП;

-- гипопротеинемию и гипоальбуминемию (связана с экссудацией белка);

-- наличие крови в кале при отсутствии поражения верхних и дистальных отделов ЖКТ.

Иногда поражение тонкой кишки может дебютировать осложнениями:

-- перфорацией тонкой кишки;

-- профузным кишечным кровотечением;

-- тонкокишечной непроходимостью, связанной с формированием постъязвенных стриктур.

Диарейный синдром часто возникает на фоне приема НПВП и даже иногда требует медикаментозной коррекции. НПВП занимают одно из ведущих мест среди причин развития острой и хронической диареи. При этом возникновение НПВП-ассоциированной диареи может быть сопряжено как с функциональными или органическими нарушениями в толстой кишке (так называемая НПВП-колонопатия), так и с рядом механизмов, связанных с воспалением и повышением проницаемости тонкой кишки.

Глюкокортикостероиды и цитотоксические иммунодепрессанты, которые часто применяются у пациентов с ревматическими заболеваниями, способствуют развитию бактериальной транслокации, воздействуют на проницаемость стенки тонкой кишки и замедляют темпы регенерации поврежденных эпителиоцитов. В то же время эти препараты могут уменьшать выраженность хронического воспаления слизистой оболочки тонкой кишки, связанного с негативным влиянием НПВП, и блокировать механизмы клеточной цитотоксичности активированных нейтрофилов, ответственных за повреждение энтероцитов [32].

Таким образом, клинически задуматься о наличии НПВП-энтеропатии у пациента можно при наличии диспепсического синдрома, не купируемого ИПП, легкой анемии -- ниже 110 г/л, положительной реакции Григерсена в отсутствии источников кровотечения, склонности к диарее и вздутию живота. В реальной клинической практике распознавание НПВП-энтеропатии просходит крайне редко ввиду неосведомленности широкого круга врачей об этой патологии. Пациенты, принимающие НПВП и имеющие клинические проявления диарейного синдрома, чаще всего наблюдаются с диагнозом «дисбактериоз».

Диагностика НПВП-энтеропатии. Диагностические мероприятия для выявления патологии тонкой кишки показаны больным, регулярно принимающим НПВП, в случае выявления у них признаков скрытого кишечного кровотечения (при негативных результатах ФГДС и фиброколоноскопии), железодефицитной анемии (при невыясненном источнике кровотечения и достаточном поступлении железа с пищей) и гипоальбуминемии.