Статья: Гастроэнтерологические проблемы при ревматических заболеваниях

Гастроэнтерологические проблемы при ревматических заболеваниях

Д.И. Абдулганиева, И.Г. Салихов

Казанский государственный медицинский университет

Абдулганиева Диана Ильдаровна -- кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии

Аннотация

В статье рассматриваются общие аспекты возникновения и проявления гастроэнтерологических и ревматических заболеваний -- это определенная взаимосвязь этиологических моментов, общность патогенетических звеньев, клиническая гетерогенность поражения желудочно-кишечного тракта при заболеваниях соединительной ткани, а также воздействие на желудочно-кишечный тракт лекарственных препаратов, применяемых для лечения ревматологических заболеваний, их побочные эффекты и токсичность. Приведены современные литературные сведения, собственные данные, клинические примеры.

Современная медицина характеризуется все более узкой дифференциацией специальностей, способствующей более точной диагностике и эффективному лечению. В то же время это приводит к потере понимания интегрирования патологических процессов, возникающих в организме.

Гастроэнтерология и ревматология -- очень тесно связанные между собой дисциплины [1]. Существует много общего в возникновении и проявлениях поражения желудочно-кишечного тракта при заболеваниях соединительной ткани.

В одних случаях прослеживается некоторая взаимосвязь этиологических моментов. Сегодня большинством исследователей признается способность вирусов гепатитов В и особенно С служить пусковым толчком для активации аутоиммунных процессов в организме. У больных узелковым полиартериитом гораздо чаще в крови определяется вирус гепатита В, чем у больных с мембранозным или мембранопролиферативным гломерулонефритом и лейкоцитокластическим васкулитом [2]. По данным некоторых авторов, лечение имеющейся инфекции вирусного гепатита В положительно отражается на течении основного заболевания (особенно в случае гломерулонефрита), в то же время иммуносупрессивная терапия способствует хронизации вирусного гепатита [2].

В других случаях это проявляется в виде общности патогенетических звеньев. На сегодняшний день имеются неоспоримые доказательства того, что в патогенезе развития как ревматиодного артрита (РА), болезни Бехтерева, системной красной волчанки, так и в развитии хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК), поражений печени участвуют иммунные и аутоиммунные механизмы, приводящие к формированию хронического воспаления.

Одним из ключевых механизмов развития хронического воспаления является изменение продукции цитокинов [1]. Цитокины -- это медиаторы белковой природы, участвующие в межклеточной передаче сигналов. Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. К настоящему времени обнаружено более ста цитокинов, в т.ч. интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли и факторы роста. Активированные макрофаги выделяют цитокин, способный лизировать большой набор опухолевых клеток, поэтому он получил название фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-a). Кроме макрофагов, его синтезируют разные типы клеток -- Т-хелперы 1-го типа, клетки эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником [3].

В норме содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, и соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [4, 5]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., ФНО-a, интерферон-гамма (ИФ-g). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-b (ТРФ-b) [6]. Патогенетические механизмы воспалительных и аутоиммунных заболеваний разделяют по доминирующему субклассу активированных Т-лимфоцитов в очаге поражения и, соответственно, по профилю вырабатываемых ими цитокинов [7].

Так, РА и болезнь Крона ассоциированы с Т-хелперным иммунным ответом 1-го типа, при котором основными медиаторами являются ИЛ-2 и ИФ-g [8]. Общность нарушений иммунных механизмов при этих заболеваниях определяют общие подходы к их лечению. Среди цитокинов с воспалительным действием одним из наиболее активных является ФНО-a. Его считают одним из ключевых в процессе воспаления при РА, болезни Крона и других аутоиммунных заболеваниях [3].

В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза.

В патологических условиях ФНО-a ведет себя как активный провоспалительный агент [3]. Под его влиянием расширяются сосуды, что приводит к локальному усилению кровотока и, как следствие, к местной гиперемии и повышению температуры. Кроме того, усиливается проницаемость сосудов, влекущая за собой локальное накопление жидкости, которая определяет формирование отека и возникновение болевых ощущений. ФНО-а определяет экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, в результате чего усиливается приток фагоцитов в очаг воспаления [1].

В настоящее время в клиническую практику в ревматологии и гастроэнтерологии широко введены генно-инженерные биотехнологические препараты на основе моноклональных антител -- ингибиторы ФНО-a -- Инфликсимаб, Адалимумаб, Цертолизумаб. Ингибиторы ФНО-a сегодня во всем мире успешно применяются для лечения как заболеваний ревматологического круга, так и при хронических заболеваниях кишечника. Нами Инфликсимаб применяется в гастроэнтерологии с 2006 года, в настоящее время успешно пролечено 20 пациентов, у части больных удалось избежать инвалидизирующей операции по удалению толстого кишечника -- колэктомии [9]. Следует отметить, что в настоящее время проходят клинические испытания и применяются для лечения аутоиммунных заболеваний новые биологические агенты с другими механизмами действия.

Клиническая гетерогенность заболеваний также характерна для поражения органов желудочно-кишечного (ЖКТ) тракта при системных заболеваниях. Иногда на первый план выходят кишечные проявления аутоиммунных процессов или, наоборот, суставной синдром маскирует кишечную патологию. Например, ХВЗК (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) могут длительно протекать в виде артропатий -- это артралгии, периферические артриты, анкилозирующий спондилит, сакроилеит (ассоциированный с HLA-B27), и лишь через определенное время проявиться в виде основной патологии кишечника. По нашим данным регистра ХВЗК в Республике Татарстан, внекишечные проявления наблюдаются часто -- в 35,8% случаев (по мировым данным -- в 25-30% случаев). Самые распространенными среди внекишечных проявлений являлись артриты и/или артропатии, составляя 44,3% всей структуры внекишечных проявлений [10]. Криоглобулинемия, нередко встречающаяся у больных гепатитом С и положительным ревматоидным фактором, может клинически манифестировать артралгиями. Даже возможна ошибочная диагностика РА вместо хронического гепатита С с криоглобулинемией.

Говоря о конкретных нозологических формах -- РА, системной красной волчанке, дерматомиозите и др., следует отметить, что в каждом из них имеются свои клинические особенности поражения ЖКТ (таблица 1). Однако из всех заболеваний ЖКТ поражается наиболее часто при системной склеродермии -- более чем в 80% случаев. Поражение может наблюдаться на любом уровне -- от ротовой полости до прямой кишки.

Таблица 1. Гастроэнтерологические проявления ревматологических заболеваний

У большинства больных встречается поражение пищевода (этот симптом входит в так называемый CREST-синдром -- кальциноз, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, скредодактилия и телеангиоэктазии). Дисфагия и гастроэзофагальный рефлюкс являются основными проявлениями. Это происходит в результате нарушения моторики и снижения тонуса нижнего сфинктера пищевода [2].

В тонком кишечнике происходит атрофия гладкой мускулатуры, отложение коллагена в подслизистом, мышечном и серозном слоях, что приводит к снижению моторики. Клинически это проявляется в виде вздутия живота, урчания, анорексии, тошноты и рвоты. На ранних стадиях пациенты отвечают на терапию прокинетиками, т.к. преимущественно вовлекается иннервация, но при прогрессировании заболевания происходят миопатические, фиброзные изменения и реакции на терапию не бывает [2].

Наибольшие трудности представляет проведение дифференциальной диагностики болевого синдрома в животе, особенно если в системный процесс вовлекаются сосуды брюшной полости. Это нередко встречается при узелковом полиартериите, синдроме Шенлейн -- Геноха, гранулематозе Вегенера и других заболеваниях соединительной ткани.

Приведем клинический пример. В клинику поступил больной из одной из ЦРБ под Казанью. Беспокоили постоянные интенсивные боли, разлитые по всему животу в течение недели, с тенденцией к усилению. Боль сопровождалась подъемом температуры до 37,2-37,50, газы отходили, кишечная перистальтика была сохранена. В анамнезе больного -- бронхиальная астма. При объективном осмотре живот мягкий, не напряжен, болезненный по всем областям. При лабораторно-инструментальном обследовании обращала внимание эозинофилия -- 50% (с нарастанием в динамике до 65%), повышение СОЭ до 60 мм/час, умеренный лейкоцитоз. Сигмоскопия выявила синюшность, полнокровие слизистой оболочки, единичные язвы ректосигмоидного отдела. Состояние было расценено нами как синдром Чарджа -- Штросса с вовлечением мезентериальных сосудов. При проведении пульс-терапии глюкокортикостероидами было отмечено значительное улучшение состояния больного в последующие 2-3 дня.

Наконец не менее важным с практической точки зрения представляется и воздействие на ЖКТ лекарственных препаратов, применяемых для лечения ревматических заболеваний, их побочные эффекты и токсичность. В первую очередь это касается наиболее старой, хорошо изученной группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В мультицентровых исследованиях, охватывающих сотни тысяч больных, проведенных в конце 90-х годов, убедительно доказана способность этих препаратов вызывать эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ [11, 12, 13].

Прогнозировать развитие НПВП-гастропатии позволяют так называемые факторы риска, выявленные при анализе данных ретроспективных исследований [14] (таблица 2).

Таблица 2. Факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий

Наличие подобных факторов риска ассоциируется с увеличением риска серьезных осложнений со стороны ЖКТ на популяционном уровне. Целесообразно проведение эндоскопического исследования всем больным, имеющим факторы риска, через 1-3 месяца после начала приема НПВП [14].

Однако имеются литературные данные, что даже при наличии одинаковых факторов риска результаты применения одних и тех же НПВП в равных дозах у двух отдельных пациентов могут существенно различаться [15, 16]. Вероятно, есть и другие, не менее важные факторы, определяющие развитие НПВП-индуцированной гастропатии и успех последующих профилактических мер. Одним из таких факторов является уровень внутрижелудочной кислотности, что в известной мере объясняет использование антисекреторных препаратов для профилактики и лечения НПВП-гастропатий [11, 17, 18].

Нами (совместно с Белянской Н.Э.) было проведено изучение влияния диклофенака натрия на кислотообразующую функцию желудка у 42 больных РА и 14 здоровых добровольцев по данным 24-часовой рН-метрии (аппарат "Гастроскан-24"). Для оценки влияния НПВП на секрецию соляной кислоты применялся диклофенак натрия [19, 20, 21, 22]. Ответ на диклофенак натрия (проба) мы считали положительным в случае повышения кислотности (изменение рН на 0,3 единицы рН и более [23]), понижение кислотности нами трактовалось как отрицательный результат пробы.

У больных РА определялось разнонаправленное отклонение показателей базальной кислотности как в сторону гиперацидности, так и в сторону гипоацидности (в 43,6% и 30,8% случаев соответственно). При приеме диклофенака натрия в контрольной группе у 92% наблюдалось понижение интрагастральной кислотности (рис. 1) (р<0,05). Можно говорить о том, что здоровые лица отвечают на диклофенак активизацией защитных механизмов (компенсаторное повышение выработки простагландинов и, как следствие, повышение выработки бикарбонатов, слизи, снижение уровня интрагастральной соляной кислоты).