Материал: г_перб_л_руб_нем_я_гемол_тична_Аряев

Раздел ІV. Патология неонатального периода

беременности помогает идентификация специфических антиэритроцитарных антител (т. е. проведение непрямой пробы Кумбса с сывороткой матери).

В основе развития ГБН лежит такая последовательность процессов:

1.Наследование от отца антигенного фактора, чужеродного к эритроцитар ным антигенам матери. При этом большое значение имеет генотип отца. Если муж беременной женщины гомозиготный по фактору D (то есть DD), то ГБН развивается в 2–3 раза чаще.

2.Проникновение чужеродного эритроцитарного антигена из крови плода в кровь матери, то есть фетоматеринская трансфузия (ФМТ). Последняя увели чивается в случае нарушения целостности ворсинок хориона (гестоз, экстраге нитальная патология, роды до срока, хроническая гипоксия плода, угроза пре рывания беременности).

3.В зависимости от иммунной реактивности организма матери начинается продукция специфических антител (изоиммунизация материнского организма), особенно после снижения супрессорного воздействия ее Т лимфоцитарной си стемы. В этом случае антигены плода обуславливают повышенное образование Rh антител или иммунных групповых анти А и анти В антител (агглютини нов и гемолизинов).

4.Проникновение иммунных антител из кровотока матери в кровь плода и их последующее патологическое влияние на эритроциты плода и новорожден ного ребенка.

Как правило, все иммунные антитела принадлежат к классу иммуноглобу линов G и могут проникать через плаценту к плоду. Если антитела (особенно это относится к Rh антителам) поражают плод на протяжении большей части беременности, то развивается внутриутробная мацерация плода, отечная или тяжелая врожденная желтушно анемическая форма ГБН. В случае проникно вения антител во время родов (АВ0 ГБН, менее тяжелые формы Rh ГБН) раз вивается послеродовая желтушная или анемическая форма ГБН.

В дальнейшем патогенез ГБН определяют два основных звена: патологичес кий иммунный гемолиз эритроцитов плода и недостаточность энзимной функ ции печени с развитием ГБ неконъюгированного типа. Ведущее звено — пато логический гемолиз эритроцитов, происходящий в макрофагах печени, селезен ки, лимфатических узлов, костного мозга в результате воздействия неполных антиэритроцитарных антител на мембраны эритроцитов. Другим звеном пато генеза ГБН является патология билирубинового обмена, обусловленная не толь ко патологическим гемолизом, но и недостаточной энзимной функцией печени больного ребенка. У новорожденных с гемолитической болезнью все этапы пре вращения билирубина в гепатоцитах и его экскреция в составе желчи имеют свои особенности. Достоверно известно, что ухудшаются процессы конъюгации, снижена концентрация транспортных белков в цитоплазме гепатоцитов, нару шена билирубинэкскреторная функция печени. Кроме этого, повышение уров ня неконъюгированной билирубинемии может поддерживаться из за увеличе ния энтерогепатической циркуляции билирубина вследствие повышенной ак тивности бета глюкуронидазы в кишечнике, недостаточного энтерального пи тания или задержки мекония. Таким образом, у большинства детей в первые 4–5 дней болезни в крови доминирует содержание неконъюгированного били рубина (НБ), но с 5–6 дня у некоторых больных может повыситься уровень и

349

Неонатология

конъюгированного билирубина, что связано с синдромом сгущения желчи и недостаточностью билирубинэкскреторной функции печени.

Патогенез АВ0 ГБН имеет некоторые особенности. В отличие от Rh изоим мунизации, иммунные анти А или анти В антитела при АВ0 несовместимос ти плода и матери могут быть идентифицированы уже в течение первой бере менности. У 15–20 % новорожденных с АВ0 несовместимостью выявляется сла боположительная прямая проба Кумбса (с эритроцитами ребенка), однако АВ0 ГБН разовьется только приблизительно у 8–10 % этих детей. Причина этого недостаточно ясна. Возможно, это связано с тем, что А и В антигены находят ся не только в эритроцитах, но и в других клетках (например, в ворсинках хо риона). Иммунные групповые антитела иногда образуются после введения не которых вакцин, лечебных сывороток. Эти данные свидетельствуют о незначи тельной информативности относительно развития АВ0 ГБН антенатального вы явления иммунных АВ антител.

Патогенез билирубиновой энцефалопатии. Билирубиновая энцефалопатия (или ядерная желтуха) коррелирует с тяжелым течением ГБН или тяжелой не конъюгированной билирубинемией другого генеза и дальнейшей неврологичес кой патологией у детей, если они остаются живыми. Неконъюгированная ГБ приводит к поражению самых различных органов, но ведущее клиническое зна чение имеет повреждение базальных ганглиев, гипокампа, миндалин мозжеч ка, некоторых ядер зрительного бугра и др. Риск такого осложнения у доно шенных детей с ГБН возникает при концентрации НБ в плазме крови около 340 мкмоль/л. У недоношенных детей опасный уровень — 256–270 мкмоль/л, однако в некоторых случаях поражение мозга может быть при значительно мень ших концентрациях НБ. Выявлено, что факторами риска билирубиновой эн цефалопатии наиболее часто являются: недоношенность и низкая масса при рождении, гипоксия, ацидоз, гиперосмолярность, инфекция, гипотермия, гипо гликемия, гипоальбуминемия, тяжелая анемия, внутричерепные кровоизлия ния, некоторые медикаменты. При наличии таких факторов риска поврежде ние мозга может развиться при концентрации НБ около 155–170 мкмоль/л. Ток сическое действие НБ на нейроны приводит к уменьшению активности адени латциклазы, АТФ азы и нарушению функции мембран. Кроме того, отмечает ся повреждение механизмов окислительного фосфорилирования, уменьшается энергетический потенциал клеток с их дальнейшим некрозом. Таким образом, НБ — это метаболит, который снижает процессы тканевого дыхания, вследствие чего развивается билирубиновая аноксия. При тяжелом течении гемолитиче ского процесса она усугубляется гемической гипоксией.

Патоморфология. У детей, умерших от отечной или желтушной формы ГБН, отмечали системное поражение всех органов и тканей, отек и полнокровие тка ни мозга, возможно окрашивание подкорковых ядер. Характерны паренхима тозная дегенерация печени, почек, миокарда, выраженный отек печени и селе зенки, очаги экстрамедуллярного кровообразования. Возможны кровоизлияния в ткань надпочечников. У новорожденных с отечной формой характерны зна чительные отеки паренхиматозных органов, мозга, свободная жидкость в поло стях, анасарка.

Классификация ГБН. По виду конфликта: несовместимость эритроцитов ма тери и плода по Rh фактору, по системе АВ0, по редким эритроцитарным ан

350

Раздел ІV. Патология неонатального периода

тигенам. Клинические формы: 1) внутриутробная смерть с мацерацией; 2) отеч ная (врожденная общая водянка плода); 3) желтушная (гемолитическая жел туха новорожденных); 4) анемическая (анемия новорожденных). Степень тя жести при желтушной и анемической формах: легкая, средней тяжести и тяже лая. Осложнения: без осложнений, с осложнениями (билирубиновая энцефа лопатия, токсический гепатит, геморрагический синдром, поражение почек, сер дца, синдром сгущения желчи и др.).

Легкое течение ГБН диагностируют при наличии у ребенка умеренных кли нико лабораторных или только лабораторных данных. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни больше 140 г/л, НБ в пуповинной кро ви — меньше 60 мкмоль/л. При отсутствии тяжелых фоновых состояний и со путствующих заболеваний достаточно только консервативной терапии.

Осреднетяжелом течении ГБН свидетельствует концентрация билирубина

впуповинной крови меньше 85 мкмоль/л, гемоглобин в первый час жизни мень ше 140 г/л, наличие у ребенка с желтухой трех и более факторов риска билиру биновой интоксикации мозга. Среднетяжелое течение характеризуется ГБ, при которой может возникнуть необходимость ЗПК или гемосорбции, но которое не сопровождается билирубиновой интоксикацией или развитием осложнений.

Отяжелом течении ГБН свидетельствует уровень билирубина при рожде нии больше 85 мкмоль/л, гемоглобина меньше 100 г/л, наличие симптомов би лирубиновой интоксикации (поражение мозга, расстройства дыхания и сердеч ной деятельности, которые не связаны с сопутствующими заболеваниями), не обходимость более двух ЗПК.

Клиника. Тяжелейшее проявление внутриутробного развития Rh конфлик та — отечная форма ГБН. Ребенок рождается, как правило, от женщины с ос ложненным акушерским анамнезом. У новорожденного отмечаются общий отек мягких тканей, иногда свободная жидкость в полостях, бледность кожи, возмож ны геморрагические высыпания, гепато и спленомегалия. Характерны значи тельная анемия (гемоглобин меньше 100 г/л), тромбоцитопения, эритроблас тоз, нормобластоз, гипопротеинемия, низкий уровень плазменных прокоагулян тов. Тяжелая анемия, выраженные гемодинамические и метаболические рас стройства, повреждения сосудов и нарушения гемостаза могут привести к сер дечной недостаточности, ДВС синдрому.

Желтушная форма ГБН встречается часто. Она может иметь легкое течение и сначала маскироваться под видом физиологической желтухи или очень тя желое с поражением ЦНС и других жизненно важных органов. Ребенок может родиться с желтушным окрашиванием кожи (врожденная ГБН, желтушный ва риант), но большинство детей рождаются без желтухи и внешне здоровыми. Желтуха у них появляется через 2–3 ч, а иногда в течение первых суток жизни. Раннее появление желтухи и быстрое ее нарастание обычно указывает на тя желое течение ГБН. Наиболее интенсивного желтушного цвета кожа ребенка приобретает на 3 и–4 е сутки жизни. Желтушное окрашивание кожи и склер объясняется накоплением НБ, уровень которого в крови значительно выше, чем

вслучае физиологической желтухи. Характерно прогрессирующее увеличение селезенки и печени, анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом, при тяжелом течении — с эритробластозом. По мере развития желтухи состояние ребенка ухудшается. Он становится вялым, плохо сосет, физиологические рефлексы

351

Неонатология

исчезают или снижаются, может появиться рвота, апноэ, автоматические дви жения губами — эти клинические проявления характерны для билирубиновой интоксикации.

Билирубиновая энцефалопатия в классическом варианте характерна для но ворожденных, которые умерли от ГБН с высоким уровнем билирубина, и ауто псия у них показала желтушное прокрашивание структур мозга. Клинику это го осложнения можно разделить на 4 фазы:

1.Доминирование признаков билирубиновой интоксикации — вялость, за торможенность, гипотония мышц, гипорефлексия (ребенок плохо сосет), сон ливость.

2.Гипертония экстензорных мышц (опистотонус, отсутствие активных дви жений, конечности не сгибаются), судороги, патологические движения глаз, крик высокой тональности, апноэ, брадикардия, летаргия. Характерны амимия или судороги мышц лица. Большинство новорожденных умирает в этой фазе, те, что выживают, имеют неврологические осложнения.

3.После первой недели гипертония сменяется гипотонией, и создается впе чатление обратного развития неврологической симптоматики.

4.Формирование необратимых неврологических осложнений — атетоз, глу хота, парезы, дизартрия, задержка психического развития, детский церебраль ный паралич.

Анемическая форма ГБН обычно имеет доброкачественное течение. Решаю щую роль в патогенезе играет умеренный гемолиз, энзимная функция печени остается удовлетворительной. Вследствие гемолиза развивается нормохромная анемия с относительно высоким содержанием ретикулоцитов и незначитель ным уровнем нормобластов. Желтуха бывает умеренной, концентрация били рубина в крови редко превышает 280–290 мкмоль/л на 4–5 й день жизни ре бенка. Анемический синдром определяют или сразу после рождения, или через несколько дней. Бледность кожи заметна длительное время. Течение анемии доброкачественное, ее симптомы постепенно уменьшаются в течение последу ющих 2–3 мес. Паренхиматозные органы умеренно увеличены, неврологичес кий статус нормальный. Общее состояние обычно не страдает. Несмотря на от носительно доброкачественное течение анемического варианта ГБН, возмож ны случаи продолжительной анемии.

Диагностика ГБН подразделяется на анте и постнатальную. Антенатальный диагноз включает: 1) анамнез беременной женщины; 2) Rh

иАВ0 типирование крови беременной женщины и ее мужа; 3) обследование на наличие иммунных антител (особенное значение имеет определение титра Rh антител); 4) если титр Rh антител достигает 1 : 16–1 : 32, или предыдущая бе ременность закончилась мертворождением из за иммунного гемолиза у плода, то в сроке 26–28 нед (или позже) проводят амниоцентез с определением кон центрации билирубиновых пигментов в околоплодной жидкости. По специаль ным номограммам оценивают потенциальную тяжесть гемолиза у плода и на основании этого определяют тактику перинатального ведения (внутриматоч ные гемотрансфузии, при необходимости — стимуляция созревания легких пло да и раннее родоразрешение); 5) если плод менее 24 нед гестации (определение оптической плотности билирубина неточное) или возможна травма плаценты вследствие амниоцентеза, отдается предпочтение кордоцентезу (пункция пупоч

352

Раздел ІV. Патология неонатального периода

ных сосудов) с целью обследования крови плода (группа крови, гемоглобин, ге матокрит, эритроциты, газы крови и прямая проба Кумбса); 6) ультразвуковое обследование позволяет диагностировать признаки отека плода, гепатомегалию, патологическое увеличение плаценты. В случае проведения внутриматочных ге мотрансфузий с помощью ультрасонографии оценивают изменение состояния плода и степень водянки.

Постнатальный диагноз. Начинается сразу после рождения ребенка в родиль ном зале. Наиважнейшим является обследование пуповинной крови, которое включает: 1) типирование крови ребенка по резус и АВ0 системам. Для ГБН характерна несовместимость по эритроцитарным антигенам между матерью и ребенком; 2) определение уровня билирубина и его фракций. Характерно по вышение билирубина более 51,3 мкмоль/л, доминирует НБ; 3) прямую пробу Кумбса. Положительный результат характерен для Rh конфликта. При АВ0 конфликте проба Кумбса с эритроцитами ребенка может быть как положитель ной, так и отрицательной; 4) анализ крови при рождении: содержание гемогло бина часто ниже 150–140 г/л, гематокрит ниже 0,5–0,4; 5) если мать ребенка не была обследована до родов на титр специфических антител, тестирование (не прямая проба Кумбса с сывороткой крови матери) проводится после родов.

Объективный показатель динамики билирубинемии — почасовой прирост билирубина. Для ГБН характерен прирост более 5,1 мкмоль/(л·ч), тогда как при физиологической желтухе — около 1,5–3,5 мкмоль/(л·ч). В дальнейшем в ди намике проводится анализ крови на содержание гемоглобина, гематокрита, эрит роцитов, ретикулоцитов, нормо и эритробластов, тромбоцитов и лейкоцитов. Контролируют содержание общего белка и альбумина в сыворотке крови, глю козы крови, гепатоспецифических ферментов и электролитов крови.

Если кровь матери и ребенка совместима по Rh и АВ0 антигенам, прена тальный скрининг на содержание обычных антител отрицательный, но после рождения ребенка клинико лабораторные данные свидетельствуют о гемоли тическом процессе и прямая проба Кумбса положительна, нужно исключить конфликт по другим системам эритроцитарных антигенов (в первую очередь, по hr антигену). С этой целью необходимо провести пробу на индивидуальную совместимость сыворотки крови матери и эритроцитов ребенка или тест на со вместимость эритроцитов отца с сывороткой крови матери. Если причина ГБН

— редкие антигены, то эритроциты отца будут иметь эти антигены и последний тест будет положительным.

Дифференциальный диагноз проводится с многочисленными заболеваниями, которые сопровождаются желтухой. В зависимости от типа гипербилирубине мии (преимущественно увеличен непрямой или прямой билирубин), наличия или отсутствия признаков гемолиза, поражения гепатоцитов или холестаза, жел туху идентифицируют как гемолитическую, печеночную или холестатическую (механическую). Из группы гемолитических желтух (для которых характерна неконъюгированная гипербилирубинемия) после проведения прямой пробы Кумбса диагностируют изоиммунную анемию, то есть ГБН. Если прямая про ба Кумбса отрицательная, а признаки гемолиза есть (анемия с ретикулоцито зом, спленомегалия), проводят исследование мазка крови на патологические формы эритроцитов (микросфероциты и др.) и эритроцитометрию, определя ют осмотическую резистентность эритроцитов. Если эти тесты положительные,

353