Материал: г_перб_л_руб_нем_я_гемол_тична_Аряев

Неонатология

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — наследственное заболевание, которое характеризуется поражением желез внешней секреции. Одна из форм муковис цидоза, которая проявляется в неонатальном периоде, — мекониальная непро ходимость. Наряду с клиническими признаками мекониального илеуса обна руживается ранняя желтуха с повышением коньюгированного билирубина. Про лонгированная желтуха с повышением обеих фракций билирубина характерна и для других форм муковисцидоза — бронхолегочной, кишечной и печеночной. Для диагностики этой патологии у новорожденных используют мекониальный тест — выявление больше 20 мг альбумина в 1 г сухой массы мекония. При по ложительных результатах этого теста в дальнейшем проводят исследования ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом и потовый тест.

Дефицит альфа-1-антитрипсина — наследственная болезнь, которая в нео натальном периоде может проявляться прямой билирубинемией, в дальнейшем могут наблюдаться симптомы холестаза. Этот диагноз подозревают после ис ключения инфекционного гепатита у новорожденных с аномальными функцио нальными печеночными тестами. Подтверждает диагноз отсутствие или выра женное снижение уровня альфа 1 антитрипсина, когда электрофореграмма сы вороточных протеинов показывает выраженное снижение альфа 1 глобулинов (менее 1 %) или их отсутствие. Заболевание имеет тяжелое течение, в дальней шем развивается цирроз печени.

Синдром Дубина — Джонсона и близкий к нему синдром Ротора — наследствен ные болезни печени, обусловленные недостаточным выделением клетками пе чени конъюгированного билирубина. Эти синдромы характеризуются гиперби лирубинемией с повышением обеих фракций билирубина, увеличением пече ни и повышенной концентрацией копропорфиринов в моче. Диагностика этих синдромов достаточно трудна. Диагноз синдрома Дубина — Джонсона подтвер ждается только при пункционной биопсии печени с выявлением в гепатоцитах пигмента, похожего на меланин. Для синдрома Ротора накопление пигмента в клетках печени не характерно.

Желтуха вследствие чрезмерного обеспечения аминокислотами при паренте ральном питании развивается из за перегрузки печени. Если это было причин ным фактором, то прекращение чрезмерного поступления аминокислот ведет к постепенному восстановлению функции печени.

ОБСТРУКЦИОННЫЕ (МЕХАНИЧЕСКИЕ) ЖЕЛТУХИ

Механическая, или холестатическая, желтуха — это синдром, обусловленный нарушением образования и оттока желчи в кишечник вследствие частичной или полной непроходимости желчевыделительной системы на разных уровнях, то есть механизм развития холестатической желтухи преимущественно обструк ционный. Независимо от причины, холестатическая желтуха характеризуется определенными симптомами: желтушностью кожи с зеленоватым оттенком, уве личением размеров печени и селезенки, ахоличным или мало окрашенным сту лом, темной мочой вследствие насыщенности ее желчными пигментами.

У новорожденных различают две формы холестаза: внутрипеченочная (фе тальный гепатит, внутрипеченочная атрезия желчных путей или дуктулярная

344

Раздел ІV. Патология неонатального периода

гипоплазия, синдром сгущения желчи, семейные формы холестаза) и внепече ночная (атрезия внепеченочных желчных путей, киста желчного протока, опу холи, сдавливающие желчные пути).

Внепеченочная атрезия обоих билиарных протоков приводит к полной не проходимости желчных путей. Это проявляется в течение первых 2–3 нед жиз ни прогрессирующей желтухой холестатического типа с ахоличным стулом и мочой темного цвета. Печень увеличенная и плотная, селезенка тоже увеличен ная. Гипербилирубинемия в среднем — 170–205 мкмоль/л, преимущественно за счет конъюгированного билирубина. Клиника похожа на фетальный гепатит, однако для атрезии желчных путей характерны не столь выраженные симпто мы интоксикации и относительно удовлетворительное состояние ребенка в нео натальном периоде. Постепенно развиваются признаки билиарного цирроза печени, портальная гипертензия с асцитом, геморрагический синдром вслед ствие гипотромбинемии или варикозного расширения вен пищевода. Если свое временно не проводится хирургическая коррекция, прогноз плохой.

Из лабораторных признаков холестаза, кроме повышения уровня конъюги рованного билирубина, характерны гиперхолестеринемия (при данной форме может быть не выражена), высокая активность в крови щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, 5 нуклеотидазы, митохондриальной сукцинатдегидро геназы и урокиназы; характерны также гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Повышение активности альдолазы, аланин и аспартатаминотрансферазы не характерно для механической желтухи на раннем этапе ее развития (один из дифференциальных признаков относительно гепатита новорожденных), но при продолжительном течении болезни вследствие поражения гепатоцитов актив ность этих ферментов может увеличиваться. В гемограмме определяются ане мия, лейкопения, тромбоцитопения, в копрограмме — стеаторея.

Внутрипеченочная атрезия желчных путей диагностируется реже, чем вне печеночная. Клиника похожа на симптомы внепеченочной атрезии желчных путей, но холестаз и желтуха выражены меньше, состояние ребенка остается компенсированным дольше. Медленнее развивается гепатомегалия, ахоличный стул появляется позже.

Синдром дуктулярной гипоплазии желчных путей — наследственная патоло гия. Часто комбинируется с другими пороками развития. Типичные признаки

— волнообразное течение холестаза, значительная гепатоспленомегалия, гипер холестеринемия, ксантомы. В целом прогноз более благоприятный, чем при вне печеночной атрезии, но в дальнейшем дети могут отставать в физическом и по ловом развитии.

Синдром сгущения желчи — это транзиторный холестаз, который осложняет течение неконъюгированной билирубинемии. Почти всегда наблюдается на фоне тяжелой желтушной формы ГБН. Характеризуется появлением клиники холестаза: усиливается желтуха с зеленоватым оттенком, ахоличный стул, уве личенная твердая печень, темная насыщенная пигментами моча. В крови уве личивается содержание прямого билирубина (обычно значительно больше 35 мкмоль/л), холестерина; повышается активность ферментов, характерных для холестатической желтухи. Провоцирующими факторами этого синдрома могут быть обезвоживание, недостаточная по калорийности и объему энтераль ная нагрузка, назначение фуросемида и макролидов. Холестаз редко бывает

345

Неонатология

продолжительным и через 1–4 дня исчезает под влиянием консервативной тера пии. Благодаря положительному эффекту от холекинетиков и дуоденального зон дирования можно отличить транзиторный холестаз от атрезии желчных путей.

Синдром Мак-Элфреша и синдром Байлера — наследственные формы холе стаза. В неонатальном периоде проявляются обесцвеченным стулом и желту хой обструкционного типа. При синдроме Мак Элфреша эти симптомы держат ся до 3–5 мес, а потом спонтанно исчезают. Синдром Байлера протекает менее благоприятно: после холестаза в первые месяцы жизни постепенно развивает ся билиарный цирроз печени.

Диагноз холестатических желтух уточняется с помощью ультразвукового исследования печени и других органов брюшной полости, контрастного иссле дования желчных путей. В некоторых случаях атрезия желчных путей диагно стируется при проведении лапаротомии и операционной холангиографии. Фе тальный гепатит и внутрипеченочный холестаз дифференцируют методом чрес кожной пункционной биопсии печени (или биопсии печени во время операции по поводу атрезии желчных путей), тем не менее даже в этом случае дифферен циальный диагноз может быть затруднителен.

Уточнить диагноз фетального гепатита можно с помощью теста с бенгальс ким розовым, меченым 131I. В случаях фетального гепатита после внутривенно го введения бенгальского розового в кале обнаруживается не меньше 11 % это го вещества, тогда как при атрезии желчных путей — менее 5 %. Эта разница еще больше увеличивается при назначении фенобарбитала. Верифицируют ди агноз атрезии желчных путей с помощью эндоскопического исследования две надцатиперстной кишки или при введении дуоденального зонда на 24 ч для взя тия двухчасовых проб желчи. Если желчь отсутствует, то назначают фенобар битал в дозе 5 мг/кг в сутки на протяжении 7 дней, потом снова берут образцы дуоденального содержимого.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕПРЯМЫХ И ПРЯМЫХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ

Для эффективного лечения непрямых гипербилирубинемий новорожденных необходимо определить причины желтухи и назначить этиотропную терапию. Поскольку не всегда возможно точно установить генез гипербилирубинемии, существенную роль играет терапия, направленная на отдельные звенья патоло гии билирубинового обмена при неонатальных желтухах. В то же время перед неонатологами стоит важная задача — не допустить повышения уровня били рубина до критической границы и развития тяжелого осложнения — билиру биновой энцефалопатии.

Известно, что вредное влияние на ЦНС оказывает в первую очередь свобод ная, не связанная с альбумином фракция непрямого билирубина. Однако в слу чаях нарушения целости гематоэнцефалического барьера в ЦНС также может проникать и осуществлять токсическое влияние фракция билирубина, связан ная с альбумином.

В практической деятельности важно знать, какой уровень непрямого били рубина может приводить к развитию билирубиновой энцефалопатии. Большин ство авторов считает, что у доношенных новорожденных при отсутствии гемо

346

Раздел ІV. Патология неонатального периода

лиза (например, при конъюгационной желтухе) концентрация непрямого би лирубина в крови менее 425 мкмоль/л не имеет вредного действия на ЦНС. При наличии гемолиза, то есть при ГБН, поражение ЦНС у доношенных детей без факторов риска билирубиновой энцефалопатии обычно не наступает, если не допускать повышения уровня непрямого билирубина свыше 340 мкмоль/л. Менее изучен критический уровень билирубина у недоношенных детей, у ко торых чаще наблюдаются перинатальные факторы риска развития билируби новой энцефалопатии, усиливающие нейротоксичность билирубина. Гестаци онный возраст новорожденных и масса тела при рождении учитываются при определении показаний для заменного переливания крови (ЗПК).

К наиболее значимым факторам риска нейротоксичности непрямого били рубина относятся: гемолиз, анемия, недоношенность, низкая масса при рожде нии; гипоксия и асфиксия, ацидоз, гиперкапния, гипоальбуминемия, гипогли кемия, гипергликемия, гипотермия, инфекция, сепсис, артериальная гипертен зия, увеличенный и замедленный мозговой кровоток, внутричерепное крово излияние, судороги, инфузия гиперосмолярных растворов, медикаменты, кото рые нарушают связь с глюкуроновой кислотой и альбумином.

Общие принципы лечения неконъюгированных билирубинемий включают отмену или коррекцию дозирования тех препаратов, которые негативно влия ют на связь непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой (то есть конъю гацию), с альбумином или повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера. Важное значение имеют адекватная гидратация и достаточно калорий ное питание. В случае потребности проводится коррекция водно электролит ного обмена. Питание, достаточное по объему и калорийности, снижает энтеро гепатическую циркуляцию билирубина. Преимущество отдают свободному вскармливанию (по требованию) и оральной регидратации, если у ребенка есть признаки обезвоживания.

Лечебная тактика непрямых гипербилирубинемий включает: фототерапию; выведение билирубина из пищеварительного канала (назначение энтеросорбен тов); стимуляцию конъюгации непрямого билирубина в печени; инфузионную терапию (по показаниям, если энтеральный путь поступления жидкости в орга низм не обеспечивает ее физиологической потребности и возможных патоло гических потерь жидкости). В случае потребности обсуждается увеличение объе ма инфузии с целью детоксикации. Если темпы прироста непрямого билиру бина такие, что могут стать опасными для ЦНС, проводится заменная гемо трансфузия. Показание и методики ЗПК и фототерапии приведены в соответ ствующих разделах.

С целью элиминации билирубина из пищеварительного тракта и, таким об разом, уменьшения энтерогепатической циркуляции билирубина целесообраз но применять энтеросорбенты. Наши исследования свидетельствуют об эффек тивности назначения энтеросгеля (1,5–2,0 г/кг в сутки трижды в день за 1 ч до кормления, курс лечения 7–10 дней).

Общепризнано, что фенобарбитал способствует конъюгации непрямого би лирубина в гепатоцитах путем стимуляции синтеза глюкуронилтрансферазы. Кроме того, этот препарат влияет на обмен билирубина посредством увеличе ния концентрации лигандина в клетках печени, а также усиливает билирубин экскреторную функцию гепатоцитов. Гипобилирубинемический эффект фено

347

Неонатология

барбитала медленный, поэтому не нужно рассчитывать на него при значитель ной гипербилирубинемии в первые дни после назначения препарата. Макси мальный эффект отмечается через 4–5 дней после начала лечения фенобарби талом. Доза препарата составляет 5–8 мг/(кг·сут) в 2–3 приема на протяжении 7–10 дней.

Лечение холестатических желтух определяется этиологией холестаза. Если холестаз развивается на фоне инфекционного гепатита, назначается специфи ческая терапия, при признаках цитолиза — глюкокортикоиды. Если диагнос тирован транзиторный холестаз, используют холекинетики (5% й раствор сор бита или магния сульфата), спазмолитики, электрофорез магния сульфата, фер менты поджелудочной железы. При длительном холестазе назначают жирорас творимые витамины А, D, Е, К в лечебных дозах 1–2 раза в неделю.

Хирургическое лечение показано при внепеченочных атрезиях желчных путей.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного — изоиммунная гемоли тическая анемия, причина которой заключается в иммунном конфликте в ре зультате несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антиге нам.

Эпидемиология. В Украине ГБН диагностируется примерно у 0,6–0,8 % всех новорожденных. В случаях несовместимости крови плода и матери по АВ0 ан тигенам (0 (I) группа — у матери, А (II) или В (III) — у ребенка) ГБН развива ется примерно у 3–5 % новорожденных. Высокая частота Rh ГБН в Украине обусловлена нарушениями методики специфической профилактики этого за болевания.

Этиология и патогенез. Причиной ГБН может быть любой из антигенов, при сутствующий в эритроцитах плода и отсутствующий в эритроцитах матери. Наиболее часто этиология ГБН связана с Rh и АВ0 системами. Иногда ГБН может быть обусловлена редкими антигенами крови, которые относятся к сис темам Kidd, Kell, Duffy и др. Система резус антигенов состоит из 6 основных антигенов: С, с; D, d; Е, е (по номенклатуре R. Fischer i R. Race), или Rh′, hr′; Rh0, hr0; Rh′′, hr′′ (по номенклатуре K. Landsteiner i A. Wiener). Наиболее часто встречаются такие комбинации этих антигенов: Cde, cde, cDe, cdE, CDe, cDE и CDE, CdE. Для клинической практики достаточно разделить всех людей на Rh положительных, имеющих в комбинации генов фактор D, и Rh отрицательных, которые не имеют фактора D, но у них почти всегда есть другие антигены ре зус системы. По активности антигены распределяются в таком порядке: D>C>E, D>d, C>c, E>e. Изоиммунизация по системе АВ0 чаще развивается при такой комбинации: группа крови у матери — 0 (I), у ребенка — А (II) и редко, если у матери — 0 (I), у ребенка — B (III). Изоиммунизация по другим вариантам АВ0 несовместимости встречается очень редко.

Если ГБН развивается при двойной несовместимости матери и ребенка (мать 0 (I) Rh отрицательная, а ребенок А (II) Rh положительный или В (III) Rh положительный, то при первой беременности она, как правило, обусловлена А или В антигенами. Определению этиологии изоиммунизации при повторной

348