Материал: г_перб_л_руб_нем_я_гемол_тична_Аряев

Неонатология

ГЛАВА 6. ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА

Желтуха — визуальное проявление гипербилирубинемии (ГБ). У новорож денных желтуха клинически проявляется, когда уровень билирубина превышает 85 мкмоль/л. Желтуха развивается более чем у половины доношенных ново рожденных и у подавляющего большинства детей, рожденных до срока. Высо кая частота ГБ в неонатальном периоде объясняется особенностями структуры эритроцитов и метаболизма билирубина.

Существуют два типа билирубина крови — неконъюгированный и конъюги рованный. Неконъюгированный, или непрямой, билирубин (НБ) обычно вклю чает в себя около 90 % общего билирубина сыворотки крови новорожденного, а на долю конъюгированного приходится около 10 %. У новорожденного выра батывается в 2–3 раза больше билирубина (около 8–9 мг/кг в сутки), чем у взрослых. Из этого количества 75 % билирубина образуется из разрушающих ся эритроцитов, а 25 % продуцируется в результате неэффективного эритропоэза и распада других гемсодержащих белков. В крови непрямой билирубин связы вается с альбумином в соотношении 2 : 1, то есть каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы HБ. В такой форме непрямой билирубин не прони кает через гематоэнцефалический барьер (за исключением тех случаев, когда последний значительно поврежден в результате тяжелой гипоксии, внутриче репного кровоизлияния, нейроинфекции и тому подобное). Свободный непря мой билирубин способен проникать в клетки ЦНС и может поражать ткани пе чени и надпочечников. Дальнейшее превращение НБ включает четыре после довательных этапа: 1) захват НБ гепатоцитами; 2) связь билирубина со специ фическими внутриклеточными белками; 3) конъюгация с помощью микросо мальных энзимов; 4) активный транспорт конъюгатов и изомеров билирубина в желчь.

Переход непрямого билирубина в клетки печени — активный транспортный процесс, в котором принимает участие АТФ аза мембран. В гепатоцитах он свя зывается с лигандином, Z протеином, другими белками и под воздействием ури динфосфатглюкуронилтрансферазы — с глюкуроновой кислотой. В дальнейшем происходит конъюгация билирубина с образованием прямого билирубина. Для метаболизма билирубина в печеночной клетке необходимы глюкоза, энзимы гликолиза, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), НАД и НАДН2. Способству ют процессам глюкуронирования хлорозин, никотиновая и аскорбиновая кис лоты, витамины группы В, а также барбитураты. Многочисленные субстраты (более 100) конкурируют с билирубином за связь с глюкуроновой кислотой (аг люконы) и повышают его уровень в периферической крови (стероидные гор моны, викасол, анальгин, некоторые антибиотики и др.)

Конъюгированный билирубин может быть в виде моно и диглюкуронида. Это водорастворимое вещество, хорошо выделяется с желчью и мочой. Пи щеварительный канал ребенка при рождении содержит значительно большее

334

Раздел ІV. Патология неонатального периода

количество билирубина, чем плазма. У доношенного новорожденного имеет ся около 200 г мекония, в каждом грамме которого находится 1 мг билируби на (то есть всего около 200 мг), тогда как в 250 мл плазмы содержится при мерно 10–15 мг билирубина. В связи с повышением активности β глюкуро нидазы в кишечнике и отсутствием соответствующей бактериальной флоры кал новорожденных содержит небольшое количество уробилина и значитель ное — НБ.

Последний вновь образуется из диглюкуронидов билирубина вследствие гид ролиза кишечной β глюкуронидазой и реабсорбируется (энтерогепатическая циркуляция билирубина). Повышенная энтерогепатическая циркуляция били рубина объясняет длительную неконъюгированную гипербилирубинемию при обструкции пищеварительного тракта. Этот феномен является особенностью билирубинового обмена у новорожденных и подтверждает целесообразность раннего вскармливания как здоровых новорожденных, так и детей с патологи ческой желтухой, а также служит патогенетической основой для назначения энтеросорбентов билирубина. Схема метаболизма билирубина приведена на рис. 45.

Развитие желтухи может быть обусловлено чрезмерным образованием би лирубина в результате патологического гемолиза или повышенной энтерогепа тической циркуляции; вследствие сниженного клиренса билирубина печенью (печеночные желтухи), обструкции желчных путей (обструктивные или меха нические желтухи). Различают также желтухи смешанного генеза (транзитор ная желтуха новорожденных, неонатальная желтуха недоношенных, сепсис, TORCH инфекция).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА

Вследствие особенностей метаболизма билирубина у новорожденных доволь но часто наблюдается физиологическая (транзиторная) желтуха: приблизитель но у 65 % доношенных и 80 % недоношенных детей. Уровень билирубина выше у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Раннее вскармливание способствует снижению билирубина, усилению моторики кишечника, преобра зованию конъюгированного билирубина в биливердин, который не всасывает ся из просвета пищеварительного канала.

Считается, что повышение непрямого билирубина до 205 мкмоль/л может быть проявлением физиологической желтухи. Тем не менее, провести четкие границы между физиологической и патологическими желтухами (то есть теми, которые являются симптомами патологии новорожденных), не всегда легко. Кроме того, в некоторых случаях желтуха, которая по течению похожа на фи зиологическую, может привести к осложнениям вследствие наличия факторов риска нейротоксичности непрямого билирубина. В практической деятельнос ти диагноз физиологической желтухи устанавливается путем исключения па тологического характера желтухи.

Наиболее характерные отличия желтух новорожденных, в том числе недо ношенных, приведены в табл. 34.

335

Неонатология

Билирубин прямой

β:Глюкурони: даза

Билирубин

Стеркобилин

Рис. 45. Метаболизм билирубина у новорожденных (G. B. Avery, 1981)

Если имеются признаки физиологической желтухи, то ребенок не нуждает ся в последующем лечении, за ним проводится обычное наблюдение.

После определения патологического характера желтухи нужно провести сле дующий комплекс обследований:

1.Определить АВ0 и Rh фактор матери и ребенка.

2.Установить уровень билирубина и его фракций.

3.Измерить почасовой прирост билирубина при наличии признаков изоим мунизации (гемолитическая болезнь новорожденных).

4.Определить показатели гемограммы: гемоглобин, эритроциты, ретикуло циты, тромбоциты, а также гематокритное число.

5.Провести прямую пробу Кумбса у ребенка и непрямую пробу Кумбса у матери.

336

Раздел ІV. Патология неонатального периода

Таблица 34

Основные отличия физиологической желтухи, желтух недоношенных и патологических желтух новорожденных

337

Неонатология

6.В случае необходимости обследовать ребенка на сепсис, ТОRСН инфек ции, гипотиреоз, муковисцидоз, билиарную обструкцию и т. п.

7.При необходимости провести анализ периферического мазка (для выяв ления морфологических изменений эритроцитов, характерных для врожденных гемолитических анемий).

ЖЕЛТУХИ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ ВСЛЕДСТВИЕ ГИПЕРПРОДУКЦИИ БИЛИРУБИНА

При наличии патологического уровня непрямого билирубина прежде всего надо подтвердить или исключить изоиммунную анемию, то есть ГБН, как наи более опасную и довольно частую причину неонатальной желтухи. Для этой патологии характерны, кроме неконъюгированной гипербилирубинемии, ане мия с ретикулоцитозом и нормобластозом, спленогепатомегалия, положитель ная прямая и непрямая пробы Кумбса (рис. 46).

Более детальные данные о ГБН приведены в подразделе «Гемолитическая болезнь плода и новорожденного».

Наследственные гемолитические анемии (микросфероцитоз Минковского — Шоффара, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, детский пикноцитоз, гемоглобинопа тии, эритроцитарные энзимопатии). Эту группу анемий верифицируют после исключения иммунологического конфликта при наличии данных патологичес кого гемолиза (анемия с ретикулоцитозом, снижение гематокрита, умеренная спленомегалия, непрямой билирубин). Изучается родословная ребенка, семей ный анамнез, проводятся гематологические исследования (осмотическая рези стентность эритроцитов, кривая Прайса Джонса, толщина, индекс сферичнос ти, средний объем эритроцитов и средняя концентрация гемоглобина в эритро цитах). Для диагностики мембранопатий (микросфероцитоз, эллиптоцитоз, сто матоцитоз, пикноцитоз) достаточно провести анализ морфологии эритроцитов в мазках крови и эритроцитометрические исследования (см. рис. 46).

Для врожденного микросфероцитоза, в отличие от транзиторного микросфе роцитоза при АВ0 конфликте, характерно постоянное снижение осмотической резистентности эритроцитов. Если при исследовании мазка крови ребенка на ходят характерные для гемоглобинопатии формы эритроцитов (мишеневидные, серповидные), необходимо провести электрофорез гемоглобина для выявления гемоглобинопатий. Надо помнить, что действие провоцирующих факторов (тя желая гипоксия, ацидоз, некоторые медикаменты) могут привести к манифес тации энзимодефицитных анемий в неонатальном периоде (дефицит глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы, глутаматредуктазы и т. п.). Диагноз уточняют при спектрофотометрических или цитохимических оп ределениях активности ферментов эритроцитов.

Тактику лечения врожденных гемолитических анемий обсуждают с гемато логом.

Кровоизлияния (кефалогематомы, под апоневроз, в мозг, внутренние органы), а также многочисленные петехии и экхимозы. Обычно желтуха появляется на 3 и–4 е сутки жизни и быстро прогрессирует. Уровень неконьюгированного билирубина может превышать 276–300 мкмоль/л. Причина желтухи — повы

338