Наличие гипермагниемии обычно констатируют в тех случаях, когда концентрация общего сывороточного магния превышает 1,2--1,3 ммоль/л при отсутствии дополнительного введения магния в организм. Клинически гипермагниемия проявляется после подъема концентрации магния в плазме крови выше 2,0 ммоль/л. Основными причинами развития гипер- магниемии являются хроническая болезнь почек и острая почечная недостаточность. Часто гипермагни- емия является ятрогенной, и ее констатируют у пациентов, получающих магнезиальную терапию по поводу эклампсии и эпилепсии. Большое значение имеет также длительный прием слабительных препаратов и антацидов, содержащих магний. Еще одной причиной является применение препаратов лития, при котором уровень магния в плазме крови повышается вместе с уровнем кальция [21, 34, 38].
Причины формирования гипомагниемии
Если причины гипермагниемии немногочисленны и при отсутствии нарушения функции почек гипермаг- ниемия в подавляющем большинстве случаев является ятрогенной, то для формирования гипомагниемии существует значительно большее количество возможных сценариев.
Первой причиной является недостаточное поступление магния с продуктами питания. По данным, например, американских ученых, 56--68 % граждан их страны не получают ежесуточно достаточного количества магния. Термообработка продуктов приводит к значительной утрате в них магния. Снижение всасывания магния в желудочно-кишечном тракте происходит при дефиците витамина Б. Некоторые широко используемые пестициды обладают склонностью хелатировать магний, уменьшая его содержание в почве и сельскохозяйственных культурах. Важным источником поступления магния в организм является питьевая вода. Так называемая жесткая вода может содержать магний в количестве до 30 мг/л. Однако употребление обедненной минеральными солями воды может стать причиной снижения количества магния в организме. Уменьшению содержания магния в плазме крови способствует курение и употребление алкоголя. В пожилом и старческом возрасте всасывание магния в кишечнике может уменьшаться на 30 % [4, 38, 39].
Причиной формирования гипомагниемии являются также усиленные потери магния из желудочно-кишечного тракта при рвоте, диарее, нарушении всасывания жиров (при гастроэнтероколитах и панкреатите), целиакии, болезни Крона, после обширных резекций тонкого кишечника и при высоких кишечных свищах, при длительной терапии слабительными, не содержащими магний, при поражении почек с развитием полиурии и при терапии диуретиками, при синдроме Барттера, синдроме Гительмана, на фоне сахарного диабета, особенно при его декомпенсации и развитии инсулинорезистентности, при лихорадке с усиленным потоотделением, при беременности. Усиленную потерю магния из организма через почки может обусловить действие паратгормона, кальцитонина, аргининвазопрессина, глюкагона, недостаток инсулина или его избыток при метаболическом синдроме, недостаток фосфатов, избыток кальция [4, 21, 38].
Большое значение в формировании гипомагниемии имеет лекарственная терапия, которая проводится пациенту. Значительное количество медикаментов обусловливает потерю магния клетками и организмом в целом, уменьшение всасывания магния в кишечнике, увеличение его потерь через кишечник и почки.
Среди этих медикаментов:
— блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;
— блокаторы протонной помпы;
— натрия гидрокарбонат;
— антибиотики -- амоксициллин, азитромицин, доксициклин, миноциклин, тетрациклин, ципро- флоксацин, левофлоксацин, цефалексин, гентамицин, тобрамицин, амикацин;
— противотуберкулезные препараты -- виомицин, капреомицин, сульфаметоксазол и триметоприм;
— противовирусные -- делавирдин, ламивудин, зидовудин, амфотерицин В;
— антипротозойные -- петамидин;
— противодиабетические сульфонамиды;
— блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов -- астемизол и терфенадин;
— противоэпилептические -- фенитоин и фенобарбитал;
— бета-адренергические агонисты -- сальбутамол, ринитерол;
— метилксантины -- теофиллин и кофеин;
— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента -- гидралазин;
— сердечные гликозиды -- дигоксин;
— антиаритмические -- соталол, амиодарон, хинидин;
— диуретики, включая маннитол;
— гиполипидемические -- холестирамин, колестипол;
— стимуляторы центральной нервной системы -- метилфенидат;
— кортикостероиды -- бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, преднизолон и триамцинолон, флути- казон, флунизолид;
— эстрогены -- эстрадиол, эстринг, диэтилстилбестрол;
— иммунодепрессанты -- циклоспорин, такролимус, ритодрин;
— цитостатики -- цисплатин, карбоплатин, галлия нитрат, анастрозол;
— памидронат;
— селективные модуляторы эстрогенных рецепторов -- ралоксифен, тамоксифен, торемифен.
Серьезная причина гипомагниемии и гипомагниегистии -- агрессивная инфузионная терапия любыми плазмозаменителями, которые не содержат магния. И еще одной весомой причиной является любой тяжелый стресс [4, 21, 36].
Как распределяется магний в организме после введения
Магний действительно является чудесным элементом, поскольку многие его эффекты в организме до сих пор не могут быть объяснены.
В растворенном состоянии магний связывает ги- дратную воду намного сильнее, чем кальций, калий и натрий. Таким образом, гидратированный катион магния трудно дегидратировать. Радиус гидратированного магния почти в 400 раз больше, чем его обезвоженный радиус. Эта разница между гидратированным и обезвоженным состоянием намного более заметна, чем для натрия (~25 раз), кальция (~25 раз) и калия (в 4 раза). Радиус обезвоженного магния небольшой, но биологически значимый, и этот факт может объяснить многие особенности магния, в том числе его часто антагонистическое поведение по отношению к кальцию, несмотря на аналогичную химическую активность и заряд. Например, для магния практически невозможно пройти через узкие каналы в биологических мембранах, через которые может легко пройти кальций, потому что магний, в отличие от кальция, не может быть легко отделен от гидратной оболочки. Стерические ограничения для транспортеров магния являются также намного большими, чем для любой другой системы транспорта катионов, и для транспортировки магния необходимы белки [9].
Тем не менее, магний необычайно быстро распространяется в биологических жидкостях организма.
R. Pethig (Рональд Петиг) неожиданно обнаружил, что крупные ионы магния обладали наиболее высокой мобильностью в водных растворах при t = 25 °С и оказались более «быстрыми», чем ионы гидроксония (Н3О+) и гидроксильные ионы (ОН-). Ионы калия, натрия, кальция такой мобильностью не обладали и уступали мобильности гидратированных протонов более чем в 4 раза. Эти данные были исключены из последующих публикаций Р Петига [40, 41]. Поэтому большой интерес представляет изучение особенностей распространения магния в водных компартментах организма, что очень важно для интенсивной терапии.
В 1939 г. Smith et а1. была предпринята первая попытка определить распространение в организме магния сульфата при введении его собакам. В эксперименте использовано внутривенное введение 10 мл изотонического раствора сульфата магния (308 мОсм/л; 1,85% раствор). Было определено, что оба иона, магния и сульфата, распределялись в течение первых 3-4 часов после введения в организм в одной и той же части воды, объем которой был определен как 20-25 % массы тела. А следовательно, распределение обоих ионов происходило, скорее всего, во внеклеточной жидкости. В последующие 24 часа прослеживалось выделение магния из организма с мочой и калом. Однако суточное выведение магния из организма не отличалось от темпа предшествующего, которое было определено заранее. Концентрация магния в плазме крови в промежуток между 4-24 часами после его введения полностью нормализовалась и также не отличалась от исходной. Из этого был сделан вывод, что, хотя распределение магния и сульфата в организме изначально похоже на распределение в нем натрия, «потом магний задерживается в организме в других частях тела» [42].
Поскольку стало очевидно, что значительная часть магния может накапливаться во внутриклеточном водном пространстве, а методики точного определения уровня внутриклеточного магния являются куда более сложными и трудоемкими, чем его определение в сыворотке крови и моче, дальнейших крупномасштабных исследований не последовало. Попытки организовать многоцентровые исследования по проблеме также потерпели неудачу: было набрано очень малое количество данных. К тому же магний очень по-разному накапливается разными органами и тканями: до 2 ммоль/л в невысушенных эритроцитах, до 30 ммоль/л в невысушенных мышцах, до 22,7 ммоль/л в других невысушен- ных мягких тканях и до 12,3 ммоль/л в костях. Однако заранее неизвестно, где может задержаться магний, хотя эту его часть просто традиционно называют костной [9]. Зато тест с магниевой нагрузкой стал использоваться для выявления гипомагниегистии. Задержка магния в организме после его внутривенного или энтерального введения с последующим 24-часовым наблюдением за его выведением помогает выявлять скрытый дефицит магния в организме. Если более 60-- 70 % предшествующей нагрузки магнием выводится из организма с мочой, это свидетельствует об истощении его запасов [9, 43].
В исследовании Dolberg et al. (2017) изучалась динамика содержания магния в плазме крови после парентерального введения 2000 мг магния сульфата (16,67 ммоль магния) и энтерального введения оксида магния в дозе 1080 мг, а также последующее выведение его из организма с мочой. После внутривенного введения магния сульфата его максимальное содержание в плазме крови имело место уже через 15 минут и достигало 1,2 ммоль/л, но затем быстро снижалось, а после энтерального приема оксида магния наблюдалось два максимума концентрации -- через 4 часа и через 11 часов. Концентрация магния в плазме достигала 0,93 и 0,92 ммоль/л. Уже через 12 часов концентрация магния в плазме и у тех, кому он вводился внутривенно, и у тех, кто принял его энтерально, уравнивалась, а к концу исследования -- через 24 часа -- не отличалась от исходной. Не было констатировано никаких серьезных побочных эффектов при энтеральном введении оксида магния. Выведение магния с мочой из организма в обоих случаях превышало контрольный уровень. После внутривенного введения магния сульфата экскреция магния с мочой была максимальной в течение первых 6 часов, а после приема оксида магния в течение суток была практически равномерной. Биодоступность гидроксида магния составляла до 15 % [44]. Результаты этих исследований помогают некоторым образом определиться с закономерностями изменения концентрации магния в плазме крови при проведении интенсивной терапии, но не предоставляют информацию о закономерностях задержки его в тканях. Если предположить, что, например, средняя масса тела участвующих в эксперименте в среднем приближалась к 80 кг, то объем внеклеточного водного пространства у них должен был приближаться к 16 л. А значит, после внутривенного введения 16 ммоль магния прирост его концентрации в плазме крови должен был стать намного большим, чем обнаружено. Таким образом, как ни парадоксально, очень крупный гидратированный ион магния имеет способность очень быстро распространяться в организме, достаточно легко проникая через клеточные мембраны.
Мы, опираясь на собственный клинический опыт, можем утверждать, что у пациентов, поступающих в клинику в критических состояниях, имеет место ускоренная потеря магния из плазмы крови. У подавляющего большинства пациентов, поступавших в операционную в ургентном порядке в связи с множественными травматическими повреждениями, осложненными шоком, концентрация общего магния в плазме, определенная фотометрическим методом с ксилидиловым синим, составляла не более 0,6--0,7 ммоль/л. Добавление к общепринятым мероприятиям жидкостной ресусцитации введением гипертонического раствора магния сульфата в физиологическом растворе ассоциировалось с быстрым улучшением сердечного выброса и сосудистого тонуса, улучшением сердечного ритма и значительным достоверным увеличением сроков выживаемости пострадавших с декомпенсированным шоком, даже с несовместимыми с жизнью травматическими повреждениями. Эти пациенты получили внутривенно в течение четверти часа не менее 40 ммоль магния.
Внутривенное струйное введение 0,35 ± 0,05 мл 25% раствора магния сульфата на 1 кг массы тела (примерно 51 ммоль магния для пациента с массой тела 70 кг) пострадавшим с политравмой приводило через 5--10 минут к повышению концентрации магния в плазме крови максимум до 2,3 ммоль/л. В дальнейшем концентрация магния в плазме крови снижалась и начинала соответствовать норме через 24 часа после инфузии. Если бы введенный магний распределялся только во внеклеточном водном пространстве, то прирост его концентрации в плазме крови, несомненно, был бы значительно выше. Наиболее реальное объяснение этому факту -- только способность магния чрезвычайно быстро проходить через клеточные мембраны и заполнять внутриклеточный водный компартмент [45--47]. Таким образом, проблема распространения магния в водных компартментах организма при проведении интенсивной терапии у пациентов, пребывающих в критических состояниях, является еще очень плохо изученной.
Список литературы
1. Cuciureanu M.D., Vink R. Magnesium and stress [Internet] Magnesium in the Central Nervous System. Ed. by R. Vink and M. Nechifor. Adelaide (AU): University of Adelaide Press, 2011. 356p. DOI: https://doi.org/10.1017/UPO9780987073051.
2. Whyte K.F., Addis G.J., Whitesmith R., Reid J.L. Adrenergic control of plasma magnesium in man. Clin. Sci (Lond). 1987, Jan. 72(1). 135-8. DOI: 10.1042/cs0720135
3. Seelig M. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions. preventive and therapeutic implications (a review). J. Am. Coll. Nutr. 1994, Oct. 13(5). 429-46. DOI: 10.1080/07315724.1994.10718432.
4. Dong J.F., Cruz M.A., Aboulfatova K. et al. Magnesium maintains endothelial integrity, up-regulates proteolysis of ultra-large von Willebrand factor, and reduces platelet aggregation underflow conditions. Thromb. Haemost. 2008, Mar. 99(3). 586-93. DOI: 10.1160/ TH07-11-0694.
5. Tejero-Taldo M.I., Kramer J.H., Mak Iu T., Komarov A.M., Weglicki W.B. The nerve-heart connection in the pro-oxidant response to Mg-deficiency. Heart Failure Rev. 2006. 11(1). 35-44. DOI: 10.1007/s10741-006-9191-7.
6. Franz K.B. A functional biological marker is needed for diagnosing magnesium deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 2004, Dec. 23(6). 738S-41S. DOI: 10.1080/07315724.2004.10719418.
7. Білецький О.В. Зміни концентрації електролітів плазми крові в умовах магнезіальної терапії у пацієнтів у стані травматичного шоку на тлі політравми. Медицина невідкладних станів. 2019. 5(100). 69-73.
8. Білецький О.В. Застосування магнію сульфату в складі негайного анестезіологічного забезпечення ургентного хірургічного втручання для постраждалих із сполученою травмою в стані геморагічного шоку. Вісник проблем біології і медицини. 2018. 2(144). 142-5.
9. Білецький О.В. Ефект застосування магнію сульфату з метою стабілізації гемодинаміки на ранньому шпитальному етапі в постраждалих із міокардіальною контузією на тлі по- літравми. Вісник проблем біології і медицини. 2019. 1. 1(148). 96-101.
10. Eby G.A., Eby K.L. Rapid recovery from major depression using magnesium treatment. Med. Hypotheses. 2006. 67(2). 362-70. DOI: 10.1016/j.mehy.2006.01.047.