Сульфат магния широко используется для нейропротекции плода при преждевременных родах, но механизм его действия все еще плохо изучен. Рецептор P2X7 (P2X7R) необходим для секреции IL-1 р и может блокироваться двухвалентными катионами, такими как ионы магния, и его собственным антагонистом, например бриллиантовым синим G. В работе Ozen (2020) стремились определить, может ли MgSO4 во время воспаления блокировать секрецию эндотелиального IL-tp в модели in vitro. Воспаление индуцировалось ЛПС и (4-бензоилбензоил)-аденозин-5'-трифосфатом. Продемонстрировано, что MgSO4 эффективен в блокировании IL-tp-опосредованного воспаления в культуре эндотелиальных клеток пупочной вены человека как в фазе инициации, так и в фазе распространения воспаления. MgSO4 оказывает противовоспалительный эффект путем подавления мембранного цитоплазматического пуринергического Р2Х7Я-рецептора [51].
Окислительный стресс усугубляется у гемодиализных пациентов несколькими факторами, включая уремическую среду и использование диализных жидкостей. Поскольку магний играет ключевую роль в модулировании иммунной функции и снижении окислительного стресса, в работе Vida (2020) стремились оценить, может ли повышение концентрации магния в различных диализных жидкостях защитить от окислительного стресса иммунокомпетентные клетки in vitro. Низкая концентрация магния (менее 0,5 ммоль/л) была ассоциирована с активацией процессов СРО и продукции малонового диальдегида. Создание высокой концентрации магния в диализных жидкостях (1,25--2,0 ммоль/л) способствовало защите от окислительного стресса, на что указывало снижение уровня активных форм кислорода и концентрации малонового диальдегида [52].
Связь между дефицитом магния и воспалением в научных сообщениях подчеркивается уже на протяжении десятилетий, и эта связь неоднократно изучалась. Пониженный уровень магния приводит к активации воспаления, а повышенный -- подавляет воспалительную реакцию.
Уже хорошо известно, что при сердечной недостаточности концентрация магния в плазме тесным образом обратно коррелирует с уровнем C-реактивного белка и TNF-a. Снижение уровня магния в плазме связано с повышенным содержанием хемоаттрактантного белка 1 моноцитов (MCP-1).
В исследованиях на животных диета с низким содержанием магния способствует увеличению синтеза интерлейкинов и содержания в крови IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8 и MCP-1. Умеренный дефицит магния (при его поступлении в организм в количестве ~50 % от потребности) связан с повышенным уровнем TNF-a, окислительным стрессом и большим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Активация протеинкиназы С, вызванная дефицитом магния, по-видимому, способствует синтезу и высвобождению цитокинов [53--55].
Определены по меньшей мере 7 механизмов активации системного воспаления в условиях дефицита магния. Среди них: 1) индукция способствующего воспалению окислительного стресса; 2) активация ренин- ангиотензин-альдостероновой системы; 3) ослабление ингибирования кальциевых каналов и перегрузка клеток кальцием; 4) активация фагоцитов; 5) ослабление антагонизма магния в отношении NMDA-рецепторов с последующим эффектом эксайтотоксичности и гиперпродукции провоспалительной субстанции Р; 6) активация передачи сигналов NF-kB и усиление транскрипции цитокинов и провоспалительных генов; 7) снижение уровня противовоспалительных медиаторов, таких как N0, липоксины, резолвины и протектины.
Низкое содержание магния увеличивает окислительную активность нейтрофилов, в то время как высокое содержание магния значительно снижает продукцию оксирадикалов у крыс и полиморфноядерных клеток у человека. Примирующую способность фагоцитов было предложено рассматривать как механизм иммуновоспалительных процессов, вызванных дефицитом магния [53, 56, 57].
Роль магния в процессах детоксикации
Ни один протокол детоксикации не будет полным без применения магния. Магний очень важен для эффективного выведения токсических веществ из организма. Каждое химическое вещество, выводимое из организма, обменивается на пропорциональное количество магния. Кроме того, магний необходим для адекватного производства глутатиона, который обеспечивает мощнейший механизм детоксикации на клеточном уровне и уменьшает свободнорадикальные повреждения.
Также магний необходим для удаления из организма ртути, свинца, цинка и мышьяка, которые он вытесняет из органов и тканей. Когда магния в организме достаточно, витамины группы В работают лучше, а градиенты клеточных протонов позволяют митохондриальным «электростанциям» обеспечивать адекватную энергопродукцию.
В условиях дефицита магния организм подвергается большей тяжести свободнорадикальных повреждений, индуцированных наличием в нем токсичных металлов. Магний защищает мозг от воздействия таких токсичных металлов, как алюминий, кадмий, свинец, ртуть и никель. Низкий уровень магния в мозге позволяет токсичным металлам проникать в клетки мозга, что может иметь такие последствия, как эпилепсия, болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Для увеличения поглощения магния и улучшения его доставки в клетки препараты магния рекомендуют комбинировать с применением цитрата холина.
Обычный магний часто не всасывается эффективно, особенно у людей с нарушенным пищеварением и хроническими заболеваниями в старческом возрасте. Эти люди больше всего нуждаются в поддержке, которую обеспечивает магний. Поглощение магния клетками влечет за собой энергетически зависимый этап, который усиливается добавлением холина [58--60].
В исследовании ВощеШеп (2018) изучалось влияние кадмия на активацию процессов СРО у крыс. Кадмий накапливался в печени, почках и семенниках. В гомогенатах ткани этих органов обнаружено значительное увеличение содержания малонового диальдегида.
В сыворотке крови имело место снижение уровня а-токоферола и ретинола. В плазме крови обнаружено увеличение активности супероксиддисмутазы. Применение магния сульфата приводило к уменьшению накопления кадмия в печени, почках и семенниках и снижению в них содержания малонового диальдегида. Одновременно возрастала концентрация а-токоферола и ретинола, снижалась активность супероксиддисмутазы [61].
Ранее было проведено исследование Djukic-Cosic (2007), в котором изучалось протективное действие магния в условиях кадмиевой интоксикации у мышей. Изучалось содержание глутатиона в тех органах, которые более всего накапливают кадмий.
Острая интоксикация кадмием значительно снизила содержание глутатиона в печени через 4, 6 и 12 часов после введения кадмия и увеличила содержание глутатиона в почках через 12, 24 и 48 часов, но не вызвала значительных изменений содержания глутатиона в семенниках. Предварительная обработка магнием уменьшала наблюдаемые изменения содержания глутатиона в почках и печени.
Терапия магнием оказала положительный эффект не только в условиях острой интоксикации кадмием, но и при его длительном введении [62].
Антитоксический эффект магнезиальной терапии присутствует не только при отравлениях тяжелыми металлами. Токсичность монооксида углерода (СО) в первую очередь обусловлена системной гипоксией, вызванной нарушением доставки кислорода.
Исследования показывают, что CO может значительно активировать перекисное окисление липидов в головном мозге и обусловленные активацией лейкоцитов воспалительные изменения. Исследование Yavuz (2013) ставило целью выяснить, может ли сульфат магния предотвратить или уменьшить перекисное окисление липидов мозга, вызванное токсичностью СО, у крыс. Уровень малонилдиальдегида после вдыхания СО был повышен в группе животных, получавших физиологический раствор, и снижался при введении магния сульфата. Активность супероксиддисмутазы снизилась в группе с применением физиологического раствора и увеличилась в группе, где применялся MgSO4.
Активность каталазы увеличивалась в группе применения физиологического раствора и снижалась в группе лечения MgSO4. Активность глутатионпероксидазы была низкой в группе животных, получавших физиологический раствор, и увеличивалась в группе, где применяли MgSO4. Отравление СО причинило значительный ущерб, выявляемый в течение первых 6 часов от начала вдыхания ядовитого газа. Защитный эффект сульфата магния при окислительном повреждении также был выявлен в течение первых 6 часов [63].
Констатировано достоверное снижение продукции эндогенного СО в организме пострадавших с тяжелой политравмой в состоянии шока под влиянием включения в состав жидкостной ресусцитации гипертонического раствора магния сульфата в физиологическом растворе, а также у пациентов с торакальной травмой с легочной контузией, осложненной формированием синдрома острой бронхолегочной дыхательной недостаточности [64, 65].
Предположена и экспериментально показана эффективность магнезиальной терапии при токсическом воздействии фосфорорганических соединений (ФОС) [66, 67].
В работе Ajilore (2018) in vitro изучено действие хлорпирифоса на активность холинэстеразы, Na+/K+- АТФазы и Са2+-АТФазы в крови доноров без введения в нее магния, а также в условиях применения магния хлорида. Результаты показали, что хлорпирифос значительно (Р < 0,05) снижает активность холинэстеразы как в плазме, так и в эритроцитах.
Активность №+/ К+-АТФазы и Са2+-АТФазы эритроцитов также была значительно (Р < 0,05) снижена хлорпирифосом, в то время как магния хлорид противодействовал эффектам хлорпирифоса со значительным (Р < 0,05) повышением активности холинэстеразы, №+/К+-АТФазы и Са2+-АТФазы. Ученые пришли к выводу, что магния хлорид нейтрализует эффекты хлорпирифоса, способствуя нормальной активности АТФазы и ингибируя высвобождение ацетилхолина из клетки [68].
Лечение острых отравлений фосфорорганическими или карбаматными инсектицидами часто оказывается неэффективным, и от них ежегодно умирают десятки тысяч человек.
Исследователи во главе с Бгуаг (2018) провели метаанализ результатов исследований, посвященных применению Мg04 или препаратов, блокирующих кальциевые каналы, в комплексном лечении таких пациентов, чтобы уменьшить высвобождение ацетилхолина в холинергических синапсах. Доклинические исследования на грызунах показали пользу лечения препаратами, блокирующими кальциевые каналы, в отношении смертности, если их вводили до или вскоре после воздействия ФОС, в дополнение к атропину и/или оксиму.
У свиней применение М^04 после отравления фосфорорганическими инсектицидами снижает холинергическую стимуляцию и тяжесть холинергического синдрома. Следует отметить, что Мg04 дополнительно подавлял активность бутирилхолинэстеразы в сыворотке в одном исследовании на крысах.
Результаты клинических исследований, в которых препараты, блокирующие кальциевые каналы, и Мg04 использовались для лечения сердечных аритмий и гипертонических сокращений матки у пациентов, отравленных ФОС, показали реверсию воздействия фосфорорганических инсектицидов на нервно-мышечные соединения под влиянием Мg04. При сравнении результатов клинических исследований выявлено, что только четыре из восьми исследований были рандомизированными и контролируемыми; все исследования были посвящены применению Мg04 и имели значительный риск систематической ошибки.
В их число был включен 441 пациент, из которых 239 пациентов получали М^04, 202 пациента составили контрольную группу. Объединенные отношения шансов при использовании Мg04 для снижения смертности и для снижения потребности в интубации и вентиляции во всех восьми исследованиях составили 0,55 (95% доверительный интервал (ДИ) -- 0,32--0,94) и 0,52 (95% ДИ 0,34--0,79) соответственно.
Однако результаты более качественных рандомизированных контролируемых исследований III фазы, дающих более консервативные оценки, были неоднородными. Хотя небольшое исследование с увеличением дозы показало пользу от более высоких доз Мg04, в большинстве исследований не было доказательств эффекта дозы.
О побочных эффектах сообщалось редко: 11,1 % пациентов в рандомизированных контролируемых испытаниях, получавших самую высокую дозу М^04, требовали прекращения инфузии из-за гипотензии. Как доклинические, так и клинические данные свидетельствуют о том, что MgSO4 и препараты, блокирующие кальциевые каналы, могут быть многообещающими дополнительными препаратами для лечения пациентов с острыми отравлениями ФОС.
Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать их использование. Для получения необходимых доказательств нужны крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, в которых будут тестироваться препараты, блокирующие кальциевые каналы, и MgSO4, с тщательной идентификацией инсектицидов и объективной оценкой суррогатных маркеров токсичности, включая активность бутирилхолинэстеразы [69].
Положительный эффект препаратов магния при дигиталисной интоксикации хорошо известен [70].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке этой статьи.
Список литературы
1. Cuciureanu M.D., Vink R. Magnesium and stress [Internet]. Magnesium in the Central Nervous System. Ed. by R. Vink and M. Nechifor. Adelaide (AU): University of Adelaide Press, 2011. 356p. DOI: https://doi.org/10.1017/UPO9780987073051.
2. Whyte K.F., Addis G.J., Whitesmith R., Reid J.L. Adrenergic control of plasma magnesium in man. Clin. Sci. (Lond.). 1987, Jan. 72(1). 135-8. DOI: 10.1042/cs0720135.
3. Seelig M. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions. preventive and therapeutic implications (a review). J. Am. Coll. Nutr. 1994, Oct. 13(5). 429-46. DOI: 10.1080/07315724.1994.10718432.
4. Dong J.F., CruzM.A., Aboulfatova K. et al. Magnesium maintains endothelial integrity, up-regulates proteolysis of ultra-large von Willebrand factor, and reduces platelet aggregation underflow conditions. Thromb. Haemost. 2008, Mar. 99(3). 586-93. DOI: 10.1160/ TH07-11-0694.
5. Tejero-Taldo M.I., Kramer J.H., Mak Iu T., Komarov A.M., Weglicki W.B. The nerve-heart connection in the pro-oxidant response to Mg-deficiency. Heart Failure Rev. 2006. 11(1). 35-44. DOI: 10.1007/s10741-006-9191-7.
6. Franz K.B. A functional biological marker is needed for diagnosing magnesium deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 2004, Dec. 23(6). 738S-41S. DOI: 10.1080/07315724.2004.10719418.