Харьковская медицинская академия последипломного образования
КНП «Харьковская клиническая больница скорой и неотложной помощи им. проф. А.И. Мещанинова»
Харьковского городского совета
Физиология обмена магния и применение магнезии в интенсивной терапии (часть 2)
Курсов С.В., Никонов В.В., Белецкий А.В.,
Феськов А.Э., Скороплет С.Н.
г. Харьков, Украина
Резюме
Во второй части обзора рассматриваются аспекты изменений магниевого обмена в условиях тяжелого стресса, механизмы антистрессорной защиты организма с участием магния, особенности участия магния в водно-электролитном обмене на уровне клетки, противовоспалительный эффект магния и роль магния в процессах детоксикации организма при острых отравлениях некоторыми ядами.
Основные механизмы магниевой защиты организма заключаются в подавлении механизмов окислительного стресса за счет ограничения продукции стрессовых гормонов, ограничения поступления в клетки ионизированного кальция и натрия с уменьшением тяжести трансминерализации и задержки натрия в организме, в подавлении действия факторов, инициирующих развитие воспаления, и в уменьшении продукции провоспалительных медиаторов, в блокировании и защите глутаматных рецепторов. антистрессорный детоксикация терапия магний
Магнезиальная терапия может способствовать сохранению эффективной энергетической продукции в организме при критических состояниях за счет поддержания функционирования Na+/K+-АТФазы, поддержания работы Na+/H+-зксченджера, способствуя уменьшению тяжести клеточного ацидоза. Обсуждаются механизмы функционирования и назначение натриево-магниевого антипорта.
Гипертонические растворы магния сульфата вводят в высоком темпе для создания эффекта быстрой малообъемной жидкостной ресусцитации, исключая тем самым опасные эффекты тяжелой гиперхлоремии и гипернатриемии, которые возникают при использовании гипертонических растворов натрия хлорида.
В токсикологии препараты магния используются для защиты организма при воздействии тяжелых металлов, фосфорорганических соединений. Они также способствуют уменьшению тяжести окислительного стресса, который создают тяжелые металлы, препятствуют избыточной продукции эндогенного монооксида углерода и ограничивают свободнорадикальные повреждения при его патологическом воздействии. При детоксикации магний предупреждает истощение антиоксидантной системы, способствуя сохранению в клетках достаточного уровня глутатиона и других антиоксидантов.
Ключевые слова: магний; водно-электролитный обмен; гипомагниемия; интенсивная терапия; магнезиальная терапия; стресс; воспаление; интоксикация; свободнорадикальное окисление; обзор
Введение
В первой части обзора были освещены вопросы, касающиеся содержания магния в организме, его биохимической роли во множественных процессах обмена веществ, приведены методы определения концентрации магния в биологических жидкостях организма и основные причины формирования гипомагниемии и гипермагниемии.
Целью нового этапа работы является оценка роли магния в механизмах защиты организма от повреждения в условиях тяжелого стресса, воспаления, интоксикации и других неблагоприятных факторов, ассоциированных с многочисленными патологическими состояниями.
Материалы и методы. Детально были изучены результаты современных клинических исследований, посвященных выяснению роли магния в организме человека и животных, особенностей обмена магния, влияния магния на течение патологических процессов и возможности интенсивной терапии с использованием препаратов магния. Анализ проведен на основании изучения и систематизации последней информации, представленной в Интернете на специализированных сайтах для профессионалов в области медицины.
Результаты
При анализе информации мы прежде всего обратили внимание на влияние магния на механизмы стресса и стрессорные повреждения, поскольку именно эти аспекты являются наиболее актуальными для медицины неотложных состояний. Регуляция баланса магния изучена недостаточно.
Однако сообщалось о гипомагниемии у пациентов в клинических ситуациях, когда повышен уровень циркулирующих катехоламинов, включая пациентов с острым инфарктом миокарда; у больных, переносящих кардиохирургические операции; в результате стресс-тестов на инсулининдуцированную гипогликемию.
В условиях инфузий адреналина и р2-адренергического агониста сальбутамола концентрация магния в плазме достоверно снижалась. В течение 1 часа после прекращения инфузии адреномиметиков концентрация магния в плазме к исходной не возвращалась. Уровень глюкозы в плазме крови в условиях инфузии адреналина значительно повышался, и при этом не было констатировано изменений содержания в плазме инсулина. Таким образом, предполагается, что адренергическая стимуляция способствует переходу магния из плазмы во внутриклеточный компартмент без участия инсулина [1]. Было показано, что острый стресс связан со снижением концентрации магния в плазме крови и увеличением его потерь с мочой [2].
Стресс усиливает выброс катехоламинов и кортикостероидов, которые увеличивают выживаемость животных, когда их жизни угрожает опасность. Когда существует дефицит магния, стресс увеличивает риск сердечно-сосудистого поражения, включая гипертензию, цереброваскулярные и коронарные спазмы и окклюзии, аритмии и внезапную сердечную смерть. В богатых обществах серьезный дефицит магния в пище встречается нечасто, но дисбаланс в питании, такой как высокое потребление жира и/или кальция, может усилить недостаток магния, особенно в условиях стресса. Адренергическая стимуляция липолиза может усилить дефицит магния за счет образования комплекса магния с высвобожденными жирными кислотами. Низкое соотношение М^/Са ассоциировано с увеличением высвобождения катехоламинов, что снижает уровень магния в тканях, особенно в миокарде. Стресс также способствует избыточному высвобождению или образованию факторов, синтезирующихся в результате метаболизма жирных кислот (тромбоксан) и эндотелинов, которые обладают сосудосуживающим действием и индуцируют агрегацию тромбоцитов, чаще всего через увеличение соотношения тромбоксана В2 и простагландина 12 (ТхВ2Д^12), усиливая внутрисосудистую коагуляцию крови. Низкое соотношение Mg/Са также напрямую способствует ускорению свертывания крови, что усиливается избытком липидов через их мобилизацию во время адренергического липолиза.
Жирные кислоты, образующиеся в результате адренергического липолиза, образуют недиссоциированное Mg-мыло, что еще больше усугубляет истощение магния. Аутоокисление катехоламинов приводит к образованию свободных радикалов, что объясняет усиление защитного действия антиокислительной системы с участием магния для предупреждения сердечных повреждений, вызванных катехоламинами и их окисленными метаболитами.
Таким образом, стресс, будь он физический (например, напряжение, жара, холод, травма -- случайная или хирургическая, ожоги) или эмоциональный (например, боль, беспокойство, возбуждение или депрессия), гипоксический респираторный (одышка, как при астме и респираторном дистресс-синдроме и др.) или циркуляторный (шок), всегда увеличивает потребность организма в магнии.
Перемещение магния из внеклеточного во внутриклеточное пространство изначально играет защитную роль, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты стресса. Но продолжительное воздействие стрессовой гипомагниемии приводит к пагубным последствиям для здоровья [1, 3, 4]. Более того, стресс и гипомаг- ниемия усиливают негативные эффекты друг друга. Что наиболее интересно, дефицит магния сам по себе не вызывает специфической патологии, но снижает устойчивость ко вторичному стрессу [4--6]. Мы еще раз повторяем данные первой части обзора, в которой сообщили, что при прицельном исследовании уровня магния в плазме крови более чем у 100 пациентов, поступавших в отделение политравмы в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (с клиникой шока, острой дыхательной и церебральной недостаточности), в лаборатории у них никогда не обнаруживали концентрации магния в плазме выше 0,7 ммоль/л.
Немедленное применение в составе жидкостной ресусцитации магнезиальной терапии способствовало улучшению состояния больных [7--9].
Что касается механизмов действия, то магний влияет на ряд нейромедиаторных систем. Он подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, а также действует как антагонист глутаматного (N-метил-И- аспартатного, NMDA) рецептора и увеличивает обратный захват глутамата за счет стимуляции работы №+/К+-АТФазы, участвует в активации митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов [10--12]. Магний также препятствует поступлению кальция через потенциалзависимые каналы всех типов. Магний является агонистом А-типа рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и антагонистом рецепторов ангиотензина II. Магний ингибирует нейротрансмиссию, связанную с функцией протеинкиназы C, активируемой ионами кальция.
Этот механизм способствует: ослаблению сокращения сфинктеров гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, сфинктера уретры и мочевого пузыря, мускулатуры матки; уменьшению зрачковой и цилиарной констрикции, вазоконстрикции, бронхиальной констрикции; снижению агрегации тромбоцитов, продукции цереброспинальной жидкости; уменьшению секреции слюнных желез, слезных желез; снижению потоотделения, желудочной кислотной секреции [13--15]. Кроме того, магний ингибирует активность фосфорилирования киназы-3 гликоген-синтазы (GSK-3), увеличивает экспрессию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor, также «нейротропный фактор мозга») и усиливает путь связывания элемента ответа транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein) через серотонинергическую систему.
Эти механизмы связаны с антидепрессивной активностью иона магния [16]. Также появляется все больше доказательств того, что психологический стресс способствует окислительному стрессу, в основном за счет аутоокисления катехоламинов. Несколько исследований показали, что психологический стресс усугубляет агрессивность перекисного окисления липидов, увеличивает выработку маркеров окислительного повреждения ДНК и снижает антиоксидантную активность плазмы. Многим из этих процессов противодействует магний [3, 17].
В исследовании Cernak (2000) изучалось содержание магния, кальция и маркеров тяжести окислительного стресса в плазме крови у пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) в течение 7-дневного периода после травмы. Существенное снижение уровня двухвалентных катионов в плазме было обнаружено у пациентов с оценкой по шкале комы Глазго (ШКГ) 4--6 баллов сразу после ЧМТ и сохранялось в течение всего 7-дневного периода исследования.
Аналогичные изменения в уровне магния, но не кальция присутствовали у больных с оценкой по ШКГ 13--15 баллов, а у пострадавших от взрывных повреждений -- в течение 3 дней после травмы. Увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов и супероксид-анионов также наблюдалось после ЧМТ у всех пациентов. Отрицательная корреляция между балансом магния и величиной маркеров тяжести окислительного стресса наблюдалась у всех пациентов сразу после травмы, а у пациентов с оценкой по ШКГ 4--6 баллов сохранялась до конца периода наблюдения [18].
В работе Chiarello (2014) плацентарные клетки последовательно инкубировались в средах, содержащих различную концентрацию ионов кальция и магния. Инкубация с кальцием сопровождалась увеличением его внутриклеточной концентрации и активацией процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран, которая усиливалась по мере увеличения содержания кальция в инкубационной среде.
Напротив, инкубация плацентарных клеток с магнием не приводила к активации свободнорадикальных процессов, хотя концентрация магния в клетках по мере увеличения его содержания в инкубационной среде также возрастала. Был сделан вывод, что повышенное содержание Ca2+ в мембранах за счет взаимодействия с отрицательно заряженными фосфолипидами может привести к дестабилизирующему эффекту мембранной структуры, подвергая углеводородные цепи жирных кислот воздействию свободных радикалов, а Mg2+ может оказывать стабилизирующее действие на мембраны, препятствуя воздействию на них свободных радикалов [19].
Стрессор (физический или психологический) первоначально активирует ось «гипоталамус -- гипофиз -- надпочечники» и вегетативную нервную систему. Активация этих систем приводит к высвобождению катехоламинов из симпатических нервов и мозгового вещества надпочечников, а также к высвобождению кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) и аргинин-вазопрессина из парвоцеллюлярных нейронов. Через несколько секунд адренокортикотроп- ный гормон (АКТГ) секретируется передней долей гипофиза и стимулирует высвобождение глюкокортикоидов из коры надпочечников. КРФ является нейротрансмиттером, участвующим в координации эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс, и его введение вызывает стрессовые эффекты [20--22]. Магний прямо или косвенно взаимодействует с активностью ряда этих нейротрансмиттеров и нейрогормонов. Показано, что стимулированному глутаматом высвобождению КРФ противодействует добавление ионов магния в среду для инкубации. Магний стабилизирует связывание рецептора КРФ и прямо коррелирует с количеством рецепторов его связывания [13, 23]. С другой стороны, магний стимулирует №+/К+-АТФазу, что снижает чувствительность рецептора КРФ. Магний также снижает высвобождение АКТГ и модулирует чувствительность коры надпочечников к этому гормону. Поскольку интрацеребровентрикулярное введение ангиотензина II увеличивает секрецию АКТГ и аргинин-вазопрессина через КРФ, предполагается, что магний вызывает подавление активности оси «гипоталамус -- гипофиз -- надпочечники», по крайней мере частично, за счет антагонизма эффектов к ангиотензину II [13, 23, 24]. Интрацеребровентрикулярное введение раствора, имитирующего состав цереброспинальной жидкости с низким содержанием магния, вызывало повышение секреции кортизола у кошек. В стрессовых обстоятельствах введение магния сульфата снижает высвобождение аргинин-вазопрессина, нейропептида, который играет важную роль в генерации эмоций и социальном поведении (агрессии) [1, 25, 26].