Статья: Фармакологические свойства нового антигипоксанта ПQ-4

Фармакологические свойства нового антигипоксанта Q-4

Новиков В.Е.

В предыдущих скрининговых исследованиях среди ряда соединений химических производных природных антиоксидантов, синтезированных доктором химических наук Э.А. Парфеновым, было выявлено вещество под шифром рQ-4, проявляющее выраженную антигипоксическую активность на трех моделях острой гипоксии (острой гипоксии с гиперкапнией, гипобарической и гемической) (Левченкова О.С. и соавт., 2005).

Целью данного исследования явилось изучение влияния соединения рQ-4 на функциональное состояние ЦНС, потребление кислорода и величину стандартного энергетического обмена животных.

Опыты проведены на 56 мышах-самцах гибридах (CBAЧC57B1/6)F1 массой 20--25 г и 20 крысах-самцах линии Wistar массой 140--160 г. Исследуемое соединение рQ-4 растворяли в дистиллированной воде с добавлением твина-80 и вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг на 1 кг массы тела за 1 ч до помещения животного в модельные условия. Контрольным животным вводили равный объем растворителя.

Ориентировочно-исследовательскую активность животных изучали по методике «открытое поле», где регистрировали горизонтальные (число пересеченных квадратов поля), вертикальные (число подъемов на задние лапы) перемещения, исследовательскую активность (норковый рефлекс -- число заглядываний в отверстия), а также количество актов дефекации (Буреш Я. и соавт., 1991). Продолжительность гексеналового сна изучали при внутрибрюшинном введении гексенала в дозе 40 мг на 1 кг массы тела через 30 мин после инъекции исследуемого соединения. Для оценки влияния рQ-4 на потребление кислорода применяли аппарат типа конструкции Миропольского. Методом непрямой калориметрии, используя данные неполного газового анализа, определяли величину стандартного энергетического обмена (Евсеев А.В. и соат., 2005). Определение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе в гермообъме на модели острой гипоксии с гиперкапнией и влияние соединения рQ-4 на данный показатель проводили, используя датчик кислорода на основе жидкого электролита КЕ-25х фирмы «Figaro» (БЭК 30. FIGARO: Датчики газов, 2002). Всем животным измеряли ректальную температуру до эксперимента и через 1, 3, 6 и 24 ч после введения рQ-4.

При введении соединения рQ-4 наблюдалось угнетение ориентировочно-исследовательской активности крыс по тесту «открытое поле», что подтвердило выявленное визуально ограничение двигательной активности животных опытной группы. Так, отмечалось достоверное уменьшение общей спонтанной двигательной активности животных. Снижение двигательной активности происходило в основном за счет уменьшения горизонтальных перемещений по внешним квадратам, общее число пересеченных внутренних квадратов, т.е. количество выходов в центральную зону за 5 мин, что отражает как двигательную активность, так и эмоциональную тревожность животных, достоверно не изменялось. Были обнаружены существенные различия между контрольной и опытной группами по числу вертикальных стоек в «открытом поле» за весь период наблюдения. В экспериментах было отмечено некоторое увеличение количества заглядываний в отверстия центральных квадратов, но достоверных различий с группой контроля выявлено не было. Тем не менее тенденция к увеличению числа заглядываний в отверстия экспериментальной установки говорит в пользу преодоления чувства страха животных к новым условиям и о снижении уровня их тревожности. Кроме того, важным показателем, отражающим эмоциональность животных, является число дефекационных болюсов в «открытом поле». Согласно результатам, представленным в таблице, число дефекаций было существенно больше у крыс контрольной группы. Это еще раз свидетельствует о снижении уровня тревожности опытной группы животных.

кислород потребление энергетический объем

Влияние рQ-4 (50 мг на 1 кг массы тела) на элементы поведения крыс по тесту «открытое поле» за 5 мин (n = 10)

В группе контрольных животных было установлено, что введение гексенала вызывает у мышей сон длительностью в среднем почти 21 мин, а время засыпания составляет 2,5 мин. Предварительное введение рQ-4 в дозе 50 мг на 1 кг массы тела статистически достоверно увеличивало продолжительность гексеналового сна мышей в среднем в 1,9 раза и вызывало сокращение периода засыпания в 1,24 раза.

Соединение рQ-4 в дозе 50 мг на 1 кг массы тела через 1 ч после введения снижало ректальную температуру на 2,5 С, но достоверными эти различия с группой контрольных животных не были. Спустя 3 ч после введения рQ-4 ректальная температура мышей составляла в среднем 33,25 С, что на 4,25 С было достоверно ниже в сравнении с контролем. Через 6 ч после введения рQ-4 ректальная температура повышалась, но также была значимо ниже по отношению к контролю, и только спустя 24 ч она возвращалась к исходному уровню. Соединения, способные понижать температуру тела, снижают и энергетические потребности организма. Известно, что в охлажденном состоянии организм приобретает повышенную устойчивость к некоторым вредным воздействиям. Таким образом, понижение температуры тела под влиянием соединения рQ-4, возможно, является одним из факторов устойчивости организма к кислородной недостаточности.

Одним из ключевых показателей, характеризующих интенсивность обмена веществ, является интенсивность потребления кислорода организмом. Известно, что вещества с депримирующим действием уменьшают температуру тела и обмен веществ в тканях, что приводит к падению потребления кислорода. В данных опытах было показано, что однократное внутрибрюшинное введение рQ-4 в дозе 50 мг на 1 кг массы тела снижало потребление кислорода мышами на 10, 14 и 11% через 1, 3 и 6 ч после инъекции в сравнении с исходными значениями. Спустя 24 ч от начала эксперимента потребление кислорода восстанавливалось до исходного уровня (рисунок).

Влияние рQ-4 (50 мг на 1 кг массы тела) на потребление кислоро-
да мышами. Достоверность различий с контролем: * -- р < 0,05;
** -- р < 0,001

Расчетным путем было определено, что даже однократное внутрибрюшинное введение соединения рQ-4 (50 мг на 1 кг массы тела) переводит энергетический обмен мышей на более низкий уровень, когда величина стандартного энергетического обмена равняется 331 ккал/сут на 1 кг массы тела, что достоверно отличается от контрольных значений (386 ккал/сут на 1 кг массы тела), которые согласуются с литературными данными (Даренская Н.Г. и соавт., 2004). Спустя 24 ч данный показатель практически возвращался к исходным значениям.

Анализ концентрации кислорода в замкнутом пространстве показал, что введение рQ-4 за 1 ч до опыта существенно и достоверно изменяло регистрируемые показатели: снижение процентного содержания кислорода в гермообъеме при дыхании происходило медленнее, гибель животных наблюдалась при более низкой концентрации кислорода в сравнении с контролем.

Таким образом, результаты проведенных экспериментов свидетельствуют, что предварительное однократное введение соединения рQ-4 приводит к уменьшению энергетических запросов организма, повышает устойчивость его к недостатку кислорода, продлевая тем самым время пребывания в условиях острой гипоксии. Кроме того, рQ-4 оказывает депримирующее действие на ЦНС.