На основании приведенных данных (табл. 2) можно заключить, что при внутривенном введении ксерогеля в интервале доз от 500 до 2000 мкг наблюдаются сопоставимые фармакокинетические параметры. Анализ фармакокинетических параметров показывает, что на фоне внутривенного введения диоксида титана в печени крыс происходит накопление ксерогеля, так как параметры Ка> и значения клиренса минимальны [5]. Это подтверждает трендовые зависимости величины (С) от времени (1), представленные на (рис. 2 А-В). При увеличении дозы диоксида титана эффект его накопления в печени становится более выраженным.
Количественные данные по концентрации ксерогеля в селезенке крыс были получены для всех использованных доз ксерогеля, которые составили 2000, 1000 и 500 мкг на крысу. В течение эксперимента наблюдалось увеличение концентрации ксерогеля в селезенке животных, данные в виде тренда приведены на (рис. 2 А-В).
Рис. 2 Изменение концентрации диоксида титана в селезенке крыс после внутривенного введения ксерогеля: А) доза ксерогеля 2000 мкг, Б) доза ксерогеля 1000 мкг, В) доза ксерогеля 500 мкг
Примечания. Ось абсцисс - время после введения ксерогеля, минут. Ось ординат - концентрация ксерогеля, С, мкг/гр. Сплошная линия - трендовые значения концентрации ксерогеля. Точки - экспериментальные значения концентрации ксерогеля.
Трендовая (не камерная) зависимость изменения параметра (С) от (1) для внутривенного введения ксерогеля в дозе 2000 мкг представлена в виде выражения (9):
С=0,2535*1;0'4453 (9)
для внутривенного введения в дозе 1000 мкг - в виде выражения (10):
С=0,1478х1°'508 (10)
для внутривенного введения в дозе 500 мкг - в виде выражения (11):
С=0,0479х1°'6038 (1 1)
Коэффициенты корреляции для выражения (9), (10) и (11) составили: г = 0,903; г =0,881 и г =0,925 соответственно. Критерий Фишера (Б) для выражения (9), (10) и (11) составил: 79,48; 62,64 и 106,97 соответственно, при р <0,001.
Полученные статистические параметры для выражений (9), (10) и (11) показывают достаточную информативность и значимость трендов на (рис. 3 А-В). Направленность изменений концентраций диоксида титана демонстрирует наличие эффекта накопления ксерогеля в селезенке в интервале доз от 500 до 2000 мкг.
Параметры фармакокинетической модели для тренда (9) составили (12):
С = 59,534х(ехр(-0,000021;)-ехр(-0,000071;)). (12)
Параметры фармакокинетической модели для тренда (10) составили (13):
С = 29,610х(exp(-0,00013t)-exp(-0,00041t)). (13)
Параметры фармакокинетической модели для тренда (11) составили: (14):
С = 15,291х(exp(-0,00039t)-exp(-0,00108t)). (14)
На основании приведенных данных можно заключить, что при внутривенном введении ксерогеля в интервале доз от 500 до 2000 мкг наблюдаются сопоставимые фармакокинетические параметры. В селезенке крыс отмечается накопление ксерогеля, так как параметры Ка > Ке1 и значения клиренса минимальны. Это подтверждает трендовые зависимости величины (С) от времени (1), представленные на (рис. 3 А-В). При увеличении дозы диоксида титана эффект его накопления в селезенке становится более выраженным.
Количественные данные по концентрации диоксида титана в коже крыс были получены для всех изученных доз ксерогеля, которые составили 2000, 1000 и 500 мкг на крысу. Спустя 60 минут после введения ксерогеля средняя концентрация диоксида титана в коже для 3 вышеуказанных доз составила 17,21; 7,49 и 3,91 мкг/грамм соответственно. Спустя 24 часа и далее в процессе эксперимента ксерогель в коже не определялся, что может быть связано со спецификой проницаемости кожных покровов для мезопористых гелей [6].
Оценка концентрации диоксида титана в почках крыс была проведена для всех изученных доз ксерогеля, которые составили 2000, 1000 и 500 мкг на крысу. Ни на одном из изученных сроков забора органа диоксид титана в почках крыс не определялся. На основании этих данных можно заключить, что при внутривенном введении ксерогель в почках крыс не накапливается и в его выведении из организма почки участия не принимают.
Исследования токсичности различных форм диоксида титана многочисленны, особое внимание исследователей обращают на себя наноматериалы на основе диоксида титана [7; 8], однако, несмотря на их обилие, данных о трансдермальном пути поступления недостаточно. Вместе с тем в органах-мишенях возможен рост генерации реактивных форм кислорода, перекисного окисления липидов, также возможно внутриклеточное депонирование вследствие прикрепления наночастиц к внутриклеточным органеллам и биологическим макромолекулам после повреждения клеточных мембран [9]. В наших исследованиях на модели термического ожога ТТТБ степени, при ежедневном нанесении ксерогеля на раневой дефект, продемонстрировано более полноценное ремоделирование кровеносного русла раневого дефекта, с большей активацией популяций базальных кератиноцитов области раневого дефекта, по отношению к морфологической картине в группе препарата сравнения - аргосульфана [10]. В основе такого рода эффектов могут лежать эпидермальномезенхимальные эффекты [11], аналогично эффектам силиконовых гелей [12].
Заключение
Изучение фармакокинетики ксерогеля при его однократном внутривенном введении крысам показало, что динамика выведения ксерогеля диоксида титана из крови была достаточно медленной. В коже накопления ксерогеля не наблюдалось, спустя 24 часа после внутривенного введения его концентрация в этом органе была нулевой, в почках концентрация диоксида титана была нулевой в течение всего периода эксперимента. Полученные результаты характеризуют безопасность использования полученного ксерогеля оксида титана в качестве потенциального противоожогового средства.
Список литературы
1. Pramanik R., Ganivada B., Ram F., Shanmuganathan K., Arockiarajan A. Influence of nanocellulose on mechanics and morphology of polyvinyl alcohol xerogels. Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. 2018. Vol. 90. P. 275-283. DOT: 10.1016/j.jmbbm.2018.10.024.
2. Costache M.C., Vaughan A.D., Qu H., Ducheyne P., Devore D.T. Tyrosine-derived polycarbonate-silica xerogel nanocomposites for controlled drug delivery. Acta Biomaterialia. 2013. Vol. 9 (5). P. 6544-6552. DOT: 10.1016/j.actbio.2013.01.034.
3. Duffull S. Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, an Integrated Textbook and Computer Simulations. Br. J. Clin Pharmacol. 2012. Vol. 73 (2). P. 312- 313. DOT: 10.1111/j.1365- 2125.2011.04077.x.
4. Криштоп В.В., Пахрова О.А. Применение кластерного и корреляционного анализа для оценки гемореологических показателей у больных эссенциальной артериальной гипертензией // Успехи современного естествознания. 2014. № 9-2. С. 11-16.
5. Ahmed T.A. Pharmacokinetics of Drugs Following IV Bolus, IV Infusion, and Oral Administration. In Basic Pharmacokinetic Concepts and Some Clinical Applications. InTech. 2015. P. 151. DOI: 10.5772/61573.
6. Iglin V.A., Sokolovskaya O.A., Morozova S.M., Kuchur O.A., Nikonorova V.G., Sharsheeva A., Chrishtop V.V., Vinogradov A.V. Effect of Sol-Gel Alumina Biocomposite on the Viability and Morphology of Dermal Human Fibroblast Cells. ACS Biomater Sci Eng. 2020. Vol. 6 (8). P. 43974400. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.0c00721.
7. Shakeel M., Jabeen F., Shabbir S., Asghar M.S., Khan M.S., Chaudhry A.S. Toxicity of NanoTitanium Dioxide (TiO2-NP) Through Various Routes of Exposure: A Review. Biol. Trace Elem Res. 2016. Vol. 172 (1). P. 1- 36. DOI: 10.1007/s12011-015-0550-x.
8. Winkler H.C., Notter T., Meyer U., Naegeli H. Critical review of the safety assessment of titanium dioxide additives in food. J. Nanobiotechnology. 2018. Vol. 16 (1). P. 51. DOI: 10.1186/s12951-018-0376-8.
9. Hou J., Wang L., Wang C., et al. Toxicity and mechanisms of action of titanium dioxide nanoparticles in living organisms. J. Environ Sci (China). 2019. Vol. 75. P. 40- 53. DOI: 10.1016/j.jes.2018.06.010.
10. Дуданов И.П., Виноградов В.В., Криштоп В.В., Никонорова В.Г. Сравнительная характеристика ранозаживляющего эффекта ксерогеля на основе нейтрального гидрозоля диоксида титана для терапии ожоговых ран // Исследования и практика в медицине. 2021. № 8 (1). P. 30-39. DOI: 10.17709/2409-2231-2021-8-1-3.
11. Werner S., Krieg T., Smola H. Keratinocyte-fibroblast interactions in wound healing. J. Invest Dermatol. 2007. Vol. 127 (5). P. 998-1008. DOI: 10.1038/sjjid.5700786.
12. de Oliveira G.V., Gold M.H. Silicone sheets and new gels to treat hypertrophic scars and keloids: A short review. Dermatol. Ther. 2020. Vol. 33 (4). P. e13705. DOI: 10.1111/dth.13705.