Аллергический механизм подтверждает выявление аллергенспецифических АТ и/или сенсибилизированных лимфоцитов. Диагноз лекарственной аллергии основывается на грамотно собранном аллергологическом анамнезе, сведений о непереносимости лекарственных препаратов и с учетом перекрестных реакций между некоторыми из них; типичных клинических проявлениях; постановке кожных проб ( капельных или скарификационных, но ни в коем случае не с непереносимым по данным анамнеза лекарственным препаратом); в редких случаях под строгим контролем врача аллерголога прибегают к введению подозреваемого вещества. При указании на лекарственную аллергию всегда рассматривается вопрос о назначении альтернативного лекарственного препарата. Аллергическую реакцию на ЛС при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств (таблица 3). При этом следует помнить, что ни один из этих критериев в отдельности не относится к абсолютно надежным [8].
Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отек, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приема препарата (как правило первые 30 минут). Отсроченные – спустя 1ч- и в течение первых суток, проявляясь высыпаниями, отеками Квинке. Замедленные реакции (разнообразные и сопровождающиеся лихорадкой высыпания на коже, которые могут напоминать проявления сывороточной болезни; реже встречающиеся гематологические расстройства; реакции с нарушением функции печени, легких, почек; васкулиты и волчаночноподобный синдром) проявляются через 3 дня и более от начала применения ЛС [7].
Для подтверждения аллергической природы реакции на ЛС желательно проводить специальные иммунологические исследования. Однако, за редким исключением, безопасные тесты in vivo и простые быстрые ориентировочные тесты in vitro для точной диагностики лекарственной аллергии отсутствуют. Наиболее достоверным подтверждением диагноза является провокационный тест с осторожным введением подозреваемого ЛС, но в большинстве случаев такой риск не оправдан
Классификация, Э, П, МД глюкокортикоидов. 1) Препараты естественных гормонов- кортизона ацетат, гидрокортизона ацетат, гемисукцинад. П: заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности, острая гипотония, все виды шока, остановка сердца. 2) Синтетические препараты с преимущественно противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. П: тяжёлые системные аутоиммунные, аллергические и противовоспалительные заболевания, не поддающиеся другим видам терапии- ревматизм. 3)Синтетические препараты с преимущественно противовоспалительным и иммунодепрессивным действием, плохо всасывающиеся с кожи и слизистых. Синафлан, флуметазона павилат, беклометазона дипропионат. П: воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания кожи и слизистых- экземы, дерматиты, псориаз. Для всех: МД: проникают через мембраны и взаимодействуют в клетках со специфическими реципторами, изменяя активность фермента, синтез белка и обмен нуклеиновых кислот и белков. Противовоспалительное действие обусловлено влиянием на фосфолипазу А. Э: противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое, гипергликемическое, усиление систолы сердца, повышение сосудистого тонуса, задержка натрия и воды приводят к росту АД, усиление выделения К и Са. ПЭ: диабетогенное действие, угнетение функций коры надпочечников с развитием гормональной зависимости, подавление иммунитета и обострение инфекционных заболеваний, у детей нарушение процесса роста, окостенения, задержка полового развития, задержка натрия и воды в организме, повышение АД, повышенное выделение К и СА, остеопороз, деградация хрящей, ожирение с перераспределением жировой клетчатки в верхнюю половину туловища, ульцерогенное действие, рост свёртываемости крови.
Естественным фибринолитиком является фибринолизин (плазмин) - фермент, разрушающий нити фибрина.
Фибринолизин образуется из профибринолизина (плазминогена) под влиянием тканевого активатора профибринолизина, активность которого повышается в присутствии фибрина (рис. 58).
В качестве фибринолитических средств используются вещества, стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин — алтеплаза, стрептокиназа, анистреплаза, урокиназа. Вводятся внутривенно.
Алтеплаза (активаза, актилизе) - рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба.
Алтеплазу вводят внутривенно в первые часы при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, при острой тромбоэмболии легочной артерии.
При применении препарата возможны кровотечения, связанные с растворением физиологических тромбов.
Стрептокиназа - фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Фибринолизин, образованный в плазме крови, разрушает фибриноген, поэтому уменьшается агрегация тромбоцитов. Продукты превращения фибриногена снижают свертываемость крови.
Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.
Побочные эффекты: кровотечения, реакции гиперчувствительности (крапивница; иногда анафилактический шок), брадикардия, снижение артериального давления, нейропатия.
Анистреплаза - комплекс стрептокиназы с профибринолизином. Вводят внутривенно. Длительность действия 4—6 ч.
Урокиназа - препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Вводят внутривенно капельно при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда (при инфаркте миокарда более эффективно внутрикоронарное введение), тромбозе периферических артерий.
Основные побочные эффекты фибринолитических средств - кровотечения. Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, опухолях мозга, тяжелых заболеваниях печени, при недавних травмах, в течение 10 дней после хирургических операций.
Транексамовая кислота и аминокапроновая кислота ингибируют тканевой активатор профибринолизина и препятствуют превращению профибринолизина в фибринолизин. Вводятся внутривенно при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом, после экстракции зуба, при простатэктомии, операциях на печени, при желудочно-кишечных кровотечениях, при передозировке фибринолитиков.
Апротинин (контрикал) ингибирует фибринолизин. Применяют при кровотечениях, связанных с гиперфибринолизом. Вводят внутривенно.
Фибринолитические и антифибринолитические.МД, П. Фибринолизин. МД: лизирует нити фибрина и предотвращает образование тромба. П: для рассасывания свежих тромбов, тромбофлебиты, тромбоэмболии, инфаркт миокарда. Стрептолиаза, стрептодеказа, урокиназа. МД: стимуляция превращения профибринолизина в фибринолизин. П: те же. Активатор тканевого профибринолиза. МД: действует на профибринолизин, связывается с фибрином тромба. Антифибринолитические. АКК, амбен. МД: препятствует превращению плазминогена в плазмин. П: кровотечения, связанные с повышенным фибринолизом, при циррозе печени, передозировке фибринолитиков, маточные кровотечения. Контрикал, трасилол, патрипин, гордокс. МД: угнетение фибринолизина и др. протеолитических ферментов.П: те же.
При комбинированном применении двух или более лекарственных веществ их действие может усиливаться или ослабляться. Увеличение эффекта при комбинированном применении веществ обозначают термином «синергизм». Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.
Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).
Преднизолон - производное гидрокортизона; отличается большей противовоспалительной активностью и менее выраженными минералокортикоидными свойствами. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, в полость сустава.
Адреналин — средство выбора для купирования анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая реакция, которая сопровождается падением артериального давления, бронхоспазмом, отеком гортани).
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм; в связи с активацией а-адренорецепторов — повышает артериальное давление.
Адреналин вводят внутримышечно (0,5 мл 0,1% раствора), а в тяжелых случаях — внутривенно в изотоническом растворе натрия хлорида (5 мл 0,01% раствора в течение 5 мин). Кроме адреналина, при анафилактическом шоке проводят ингаляцию кислорода, внутривенно вводят глюкокортикоиды.
Для купирования бронхоспазма ингаляционно применяют β 2-адреномиметики - сальбутамол, тербуталин, фенотерол, а также внутривенно водят аминофиллин (эуфиллин). Действующее начало ами-нофиллина — теофиллин относится к диметилксантинам и обладает миотропными спазмолитическими свойствами.
Помимо симптоматического эффекта, средства, стимулирующие β 2-адренорецепторы, и ксантины могут оказывать и этиотропное действие. Вещества этих групп повышают уровень цАМФ в цитоплазме тучных клеток (β 2-адреномиметики активируют аденилатциклазу; ксантины ингибируют фосфодиэстеразу). В связи с этим Са2+ депонируется в эндоплазматическом ретикулуме, уменьшается содержание Са2+ в цитоплазме, поэтому уменьшается выделение медиаторов аллергии.
Препараты этой группы - амилорид, триамтерен, спиронолактон действуют в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Нарушают реабсорбцию ионов Na+; амилорид и триамтерен действуют непосредственно на натриевые каналы; спиронолактон блокирует альдостероновые рецепторы и таким образом нарушает действие альдостерона. При этом нарушается реабсорбция Na+ в этом отделе канальцев и уменьшается секреция ионов К+ и Mg2+.
Таким образом, препараты этой группы увеличивают выведение из организма Na+ и задерживают выведение К+ и Mg2+.
Амилорид и триамтерен — слабые диуретики; назначают внутрь; амилорид действует 24 ч, триамтерен 12 ч. Применяют в комбинациях с диуретиками, которые способствуют выведению К+ и Mg2+ из организма (тиазиды, тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики).
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, гиперкалиемия, гипермагниемия, брадикардия, парестезии, судороги ног.
Спиронолактон (верошпирон, альдактон) препятствует действию альдостерона и таким образом увеличивает выведение Na+ и задерживает выведение К+; уменьшается также экскреция Mg2+.
Спиронолактон - диуретик умеренной эффективности. Величина диуретического эффекта повышается при повышении уровня альдостерона. В организме спиронолактон превращается в активный метаболит канренон, t1/2 которого 18—24 ч. Диуретический эффект спиронолактона развивается в течение 2—3 дней и сохраняется 2—3 дня после прекращения лечения.
Показания к применению: первичный гиперальдостеронизм, отеки, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, а также в качестве корректора диуретиков, которые вызывают гипокалиемию и гипомагниемию.
Побочные эффекты спиронолактона: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гиперкалиемия, спазмы скелетных мышц, гирсутизм, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, кожные сыпи.
Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обозначают как Css (steady-state concentration). В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтических концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.
Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффективную концентрацию) — Cssmin и максимальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопасную концентрацию) - Cssmax, выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между Cssmin и Cssmax соответствует терапевтической широте (рис. 2). Чем больше терапевтическая широта лекарственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается вероятность попадания в зону токсических концентраций.
Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме крови сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации