1. Содержание фармакологии и ее задачи. Положение среди других медицинских дисциплин. Лекарствоведение и его основные дисциплины. Основные разделы фармации. Этапы развития фармакологии. ФАРМАКОЛОГИЯ – это наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с живыми организмами. Основными задачами фармакологии являются: 1.Совершенствование ЛС в уже известных классах химических соединений, с целью снизить нежелательные побочные эффекты, добиться превращения в фармакологически нейтральные метаболиты; 2. Изыскание лекарств с принципиально новыми точками приложения в организме, с новым механизмом действия; 3. Получение синтетических аналогов гормонов, местных тканевых регуляторов обмена и функций органов; 4. Анализ и освоение многовекового опыта народной медицины в области фитотерапии. Фармакология в системе медико-биологических и клинических дисциплин Фармакология, являясь медико-биологической наукой, тесно связана с различными отраслями медицины. При изучении фармакологии особенно необходимы знания биохимии и физиологии, Фармакология и фармация, составляющие современное лекарствоведение, также взаимно обогащаются и совершенствуются. Фармация, выделившаяся в отдельное направление благодаря бурному развитию лекарствоведения, в настоящее время включает в себя следующие дисциплины: 1)ф/х; 2) фармакогнозия; 3)фарм технология; 4)уэф Прогресс фармакологии способствует развитию и клинических дисциплин. Так, открытие эффективных психотропных препаратов способствовало бурному развитию психиатрии, появление средств для наркоза, местноанестезирующих и миорелаксирующих средств позволило хирургии подняться на качественно новый уровень. Успешное лечение инфекционных болезней стало возможно только после открытия эффективных антибактериальных средств. Фармакология делится на общую и частную. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организмом (фармакодинамика и фармакокинетика). Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкретных фармакологических групп и отдельных ЛС. Разделы: педиатрическая фармакология, перинатальная, гериатрическая, фармакогенетика хронофармакология, клиническая фармакология, лек токсикология Основные этапы развития фармакологии, первые письменные источники– глиняные таблички из Ассирии – содержат описание большого количества лекарственных растений. Со временем накапливались знания по медицине, и по фармакологии в частности. Первая попытка систематизировать сведения о действии лекарственных веществ была предпринята выдающимся врачом древней Греции Гиппократом описавшим около 230 лекарственных растений. Гиппократ связывал развитие болезни с нарушением баланса четырех жидкостей: крови, слизи, черной и желтой желчи, поэтому для лечения заболеваний он широко применял мочегонные, слабительные, потогонные лекарственные средства и кровопускания. В древнем Риме Гален связывал болезнь с засорением крови, поэтому его методы лечения были направлены на очищение крови. Гален, как и Гиппократ, широко применял лекарственные средства, «очищающие кровь» и кровопускания. Гален предложил для выделения целебного начала лекарств готовить из лекарственных растений настои, экстракты. Эти лекарственные формы до сих пор исп в мед практике и назыв галеновыми. Выдающийся представитель Арабской медицины Абу Али аль-Хусейн Ибн-Сина в своем труде «Канон медицины» описал около 700 лекарственных растений и способы приготовления из них лекарств. Одним из выдающихся ученых эпохи Возрождения был профессор Базельского университета Филипп-Ауреол-Теофраст-Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс (1493-1541)), основатель химико-виталистического направления в медицине Он ввел в терапию неизвестные ранее металлы и их соли Ганеман, основоположник гомеопатии Главные положения его учения сводятся к следующему: 1) закон подобия 2) лекарства надо испытывать на здоровых, а не на больных людях и констатировать все явления, которые возникают после приема; 3) так как по мере уменьшения дозы сила лекарства увеличивается, применять лекарство малых дозах. Фармакология – самостоят наука сформир в ХIXв. Первыми экспериментаторами были Франсуа Мажанди и Клод Бернар. Франсуа Мажанди впервые стал проводить наблюдения за действием препаратов (металлов и алкалоидов (стрихнина и др.)) во время оперативных вмешательств. Лишь Петр I (1672—1725) повелел обучать «молодых россиян латинскому языку, рисовальному искусству, анатомии, хирургическим операциям, знанию врачебных припасов» (т. е. лекарственных средств). С открытием Московского университета (1755), Петербургской медико-хирургической академии (в 1799г.), Казанского и Харьковского университетов (1804) лекарствоведение становится предметом преподавания. Затем появляются первые русские руководства по фармакологии первое научное изучение свойств и применения Кавказских минеральных вод, выполненное профессором А. П. Нелюбиным (1823). В России экспериментальный метод для изучения действия ЛВ впервые был применен профессором Московского университета А.А. Соколовским (1822— 1891), который изучал действие различных средств на нервную систему, выдвинул новые принципы фармакотерапии заболеваний нервной системы, выпустил ряд руководств. Н.И. Пирогов (1810—1881) выполнил экспериментальную работу по наркотическому действию эфира, предложил использ эфирный наркоз. В 1860 г. И.М. Сеченов (1829 — 1905) провел исслед по действию различ в-в на нервно-мышечную систему. С 1890 по 1895 г. кафедру фармакологии Военно-медицинской академии возглавлял великий русский ученый И.П Павлов (1849 — 1936). он исследовал действие на сердце ряда сердечных гликозидов. академика Н.П. Кравкова (1865—1924) - основоположника отечественной школы фармакологов. |
2. Создание новых лекарственных средств. Понятие о лекарственной субстанции, лекарственном веществе, лекарственном препарате, лекарственных формах. Основные этапы создания и внедрения лекарственных средств. Лекарственные формы - удобные для практического применения формы, придаваемые лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. В зависимости от консистенции выделяют жидкие, мягкие и твердые лекарственные формы; одно и то же лекарство может быть назначено в разных лекарственных формах. Лекарственное вещество - индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства. Лекарственный препарат - лекарственное средство, приготовленное в виде определенной лекарственной формы. Фармацевтические субстанции - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического происхождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность. В качестве сырья для получения лекарств используют лекарственные растения, а также продукты животного происхождения и минералы. Простая обработка лекарственного сырья (высушивание, измельчение, растирание) позволяет получить простые препараты (например, порошок из высушенных листьев). Дополнительная обработка сырья экстрагентами, органическими растворителями и др. с целью частичного освобождения от балластных веществ и концентрирования действующих веществ ведет к получению галеновых препаратов. Наконец, галеновые препараты получают путем полного освобождения галеновых от балластных веществ. Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, основой которой является использование в промышленности биологических систем и процессов. Для получения необходимых соединений используют культуры клеток, ткани растений и животных, микроорганизмы. В настоящее время биотехнологическим способом получены различные биосинтетические и полусинтетические антибиотики, гормональные препараты, ряд факторов свертывания крови, ферментов, моноклональных антител и других лекарственных средств. Наибольшую часть лекарственных средств получают методом химического синтеза. Этот путь создания лекарственных средств является наиболее перспективным, так как позволяет создавать соединения заданной структуры.. В качестве основы используются структуры известных лекарственных средств, биогенных веществ. Из химической лаборатории полученное тем или иным путем соединение передается в экспериментальную лабораторию, где его исследования начинают с определения токсичности при однократном введении (острой токсичности). Затем исследуется специфическая активность соединения (например, противоопухолевые соединения изучаются на животных с экспериментальными или спонтанными опухолями, противоаритмические – на животных у которых моделируются различные нарушения сердечного ритма и т.д.). При обнаружении у исследуемого соединения специфической активности (противоопухолевой, противоаритмической и другой) ее сопоставляют с таковой известных соединений или лекарственных препаратов. Затем, если соединение оказывается эффективным, его изучают на наличие специфических видов токсичности (мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности, тератогенности, фетотоксичности, иммунотоксичности, аллергогенности). Если после всестороннего изучения соединение окажется эффективным и малотоксичным, то есть перспективным в качестве лекарственного средства, результаты его исследования передают в Фармакологический комитет МЗ РФ. Фармакологический комитет рассматривает представленные данные и, если считает их интересными и исчерпывающими, разрешает проведение клинического испытания препарата. Важнейшим требование клинического испытания является защита личности. С участниками испытаний заключается страховой договор, в котором оговаривается ответственность за любой вред, нанесенный здоровью. Клинические испытания на детях и беременных женщинах проводятся только в том случае, если лекарства будут применяться непосредственно для лечения детей и беременных женщинах и по-другому их испытать нельзя. Люди преклонного возраста могут участвовать только в III фазе клинических испытаний в случае, если лекарство разрабатывается для данной возрастной категории. Недееспособные больные участвуют в эксперименте с согласия попечителей. Качество выпускаемых химико-фармацевтической промышленность лекарственных препаратов оценивается с помощью представленных в Государственной фармакопее химических и физико-химических методов. Фазы клинических испытаний Основной задачей 1-ой фазы является установление оптимальных дозировок исследуемого лекарственного препарата. 2 фаза проводится на небольшом количестве больных, страдающих тем заболеванием, для лечения которого предполагается исследуемый препарат. 3 фаза клинического испытания проводится на большом контингенте больных. Особое внимание уделяется изучению эффективности и безопасности лекарственных веществ. Полученные результаты передаются в Фармакологический комитет МЗ РФ, который дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата. 4 фаза проводится на максимально большом количестве больных после поступления препарата в аптечную сеть. Оцениваются отдаленные результаты лечения, выявляются новые возможности применения лекарства и побочные эффекты. Для сбора информации о лекарственных средствах в 4-ю фазу в ряде стран созданы специальные комитеты по безопасному использованию лекарств.
|
3. Пути создания лекарственных средств: получение препаратов из лекарственного сырья, направленный синтез на основе биологически активных веществ и субстратов их взаимодействия.создание пролекарств, генная и клеточная инженерия. Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям. I. Химический синтез препаратов А. Направленный синтез: 1) воспроизведение биогенных веществ; 2) создание антиметаболитов; 3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью; 4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство; 5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами; 6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ). Б. Эмпирический путь: 1)случайные находки; 2)скрининг. II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: 1)животного происхождения; 2)растительного происхождения; 3)из минералов. III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия) Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств — химическая модификация соединений с известной биологической активностью. В последнее время активно применяется компьютерное моделирования взаимодействия вещества с субстратом типа рецепторов, ферментов и так далее, поскольку структура различных молекул в организме хорошо установлена. При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования. Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.
|
4. Доклиническое испытание (фармакологическое, токсикологическое) химических веществ. Определение хронической токсичности новых веществ Государственная экспертиза доклинических испытаний. Фармакологический комитет М3 РФ, его функции. Биологическая этика за контролем испытаний. В качестве сырья для получения ЛС используют растения, продукты животного происхождения и минералы. Простая обработка сырья позволяет получить простые препараты (порошок из листьев). Дополнительная обработка органическими растворителями освобождает от балластных веществ. Некоторые препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов и м/о – антибиотики. Биотехнологическим способом получены антибиотики и гормональные средства. Наибольшую часть ЛС получают методом химического синтеза. Из химической лаборатории соединение передается в экспериментальную. Исследование начинает с определения острой токсичности (при однократном введении). Затем исследуется специфическая активность соединения. При обнаружении ее сопоставляют с таковой известных соединений. Затем изучают специфические виды токсичности (мутагенности, канцерогенности, эмброитоксичности, тетарогенности, фетотоксичности, аллергенности). Результаты исследования отправляют в Фармакологический комитет МЗ. Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности. Доклинические исследования лекарственных средств включают в себя химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования. Все они взаимозависимы. Доклинические фармакологические исследования должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного обращения с лабораторными животными. Для доклинических исследований используют лабораторных животных (интактных и с моделями болезней человека), культуры клеток и их органоиды. Доклинические исследования включают:
Эксперименты на животных возможно имитировать с помощью компьютера .На основании расчетов электронных, топологических, пространственных и структурных дескрипторов молекул прогнозируются циторецепторы, фармакологические эффекты, фармакокинетика, токсичность. По результатам доклинических исследований не всегда можно точно предсказать главные и побочные эффекты лекарственного средства при применении у людей. Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека - фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической фармакологии - клинические испытания новых лекарственных средств, повторная оценка известных лекарств, разработка методов их эффективного и безопасного применения, устранение нежелательных последствий взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований, организация информационной службы. Хроническая токсичность - это совокупность токсических эффектов, вызываемых повторным введением того или иного токсического вещества в одинаковой дозе, в течение периода, обычно соответствующего большей части жизни мало живущих видов лабораторных животных. Для оригинальных препаратов объем исследования должен включать в себя испытания не менее чем на двух видах животных. Исследования проводятся на крысах,кроликах и/или собаках. По итогам исследований хронической токсичности можно делать выводы о долгосрочном эффекте действия испытуемого вещества у животных, что позволяет экстраполировать результаты безопаснсости на человека.. При выборе доз руководствуются результатами, полученными при исследовании острой токсичности фармакологического вещества, его способностью вызывать кумулятивный эффект, а также максимальными суточными дозами, в которых фармакологическое вещество рекомендовано для клинического изучения. Введение высшей дозы предполагает выявление возможных токсических эффектов и гибель части животных. Фармакологический комитет является экспертным органом Минздрава России и работает под руководством Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники (далее - Департамент). Основной задачей Фармакологического комитета является рассмотрение вопросов эффективности и безопасности лекарственных средств. Основополагающим международным документом, регламентирующим этические нормы при проведении биомедицинских исследований с участием людей, является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (1964), которая постоянно дополняется и совершенствуется. Контроль за соблюдением этических принципов возлагается на комитеты по этике.. Важным условием проведения исследования является страхование пациентов / добровольцев в случае нанесения ущерба их здоровью от применения лекарственного препарата или медицинской процедуры, предусмотренной протоколом.
|
5. Изучение эмбриотоксичности, тератогенное™, фетотоксичиости, гонадотропности, канцерогенное™, иммунотропности, аллергенности новых химических веществ. По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап — оценка токсичности потенциальных ЛС. Токсичность — действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели.. Мутагенность — вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств. Тератогенность — вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод. Онкогенность — вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания. Фетотоксичность — результат воздействия лекарств на зрелый плод, реагирующий на попавшее к нему от матери лекарство сужением артериального протока, нарушением углеводного обмена, ритма сердца, ототоксичностью, угнетением ЦНС, геморрагиями. Все названные явления могут привести к перинатальной патологии и даже к последующей гибели новорожденного. Прием алкоголя непосредственно перед родами действует токсично на плод, вызывая депрессию ЦНС, что влияет на респираторную и циркуляторную адаптацию. ЛС в терапевтических и токсических концентрациях способны вызвать эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед после оплодотворения, при этом неимплантированная бластоциста, как правило, погибает. Его могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматропин, дезоксикортон), антиметаболиты (меркаптопурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др. Эмбриотоксическое действие. Это способность исследуемого веществa отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. Тератогенный эффект возникает в период с начала 4-й до конца 10-й недели беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода и возникновении аномалий внутренних органов и систем. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами. По степени опасности для человеческого плода различают три группы ЛС. Первая группа - очень опасные для плода и поэтому абсолютно противопоказанные беременным препараты: талидомид, андрогены, метотрексат и другие антифолиевые препараты, диэтилстилбэстрол и оральные гормональные противозачаточные средства. Вторая группа - менее опасные препараты: противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал и др.), сахароснижа- ющие средства для приёма внутрь (толбутамид, глибенкламид и др.), цитостатики (хлорэтиламиноурацил, хлорамбуцил и др.). Третья группа - препараты, вызывающие пороки развития в предрасполагающих к этому условиях (I триместр беременности, возраст беременной, патология органов элиминации, дозы препарата и др.). Гонадотоксическое действие. При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдельно на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. Фетотоксический эффект - результат реакции созревающего или уже зрелого плода на ЛС. При этом реакция плода практически не отличается от таковой взрослого человека и может быть причиной развития тяжёлой патологии или даже гибели. Канцерогенное (бластомогенное) действиехимических веществ связано с наличием в их структуре положительно заряженной (электрофильной) группы. Взаимодействие электрофильной группы вещества с нуклеофильными (отрицательно заряженными) компонентами клетки приводит в конечном счете к превращению нормальной клетки в опухолевую. Ряд канцерогенов не имеют в своей структуре положительно заряженных компонентов, но у них в организме в результате ферментативного воздействия в молекуле появляются высокоактивные группы, превращающие нормальные клетки в опухолевые. Активными канцерогенами являются гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), препараты свинца, хрома, мышьяка и соединения ароматических углеводов. Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения. Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое (эмбриотропное). Иммунотропность — способность фармакологических, биологических или физических факторов специфически воздействовать на строго определенные клетки либо молекулы иммунной системы
|
6. Основные этапы клинического испытания и внедрения новых лекарственных средств в химикофармацевтическую промышленность и широкую медицинскую практику. Методы оценки действия лекарственных препаратов. Порядок регистрации отечественных препаратов. Понятие о GLP, GCP, GMP. Фазы клинических испытаний 1-ой фазы (проводится на небольшой группе здоровых добровольцев) является установление оптимальных дозировок исследуемого лекарственного препарата. 2 фаза проводится на небольшом количестве больных (до 100-200 пациентов), страдающих тем заболеванием, для лечения кот предполагается исследуемый препарат. 3 фаза клинического испытания проводится на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Особое внимание уделяется изучению эффективности и безопасности лекарственных веществ. Полученные результаты передаются в Фармакологический комитет МЗ РФ, который дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата. 4 фаза проводится на максимально большом количестве больных после поступления препарата в аптечную сеть. Оцениваются отдаленные результаты лечения, выявляются новые возможности применения лекарства и побочные эффекты. Для сбора информации о лекарственных средствах в 4фазу в ряде стран созданы специальные комитеты по безопасному использованию лекарств. Методы оценки действия ЛП. Эффективность и переносимость лекарственных средств, дозы препаратов, продолжительность лечения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают с помощью объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширяет возможности врача в плане количественной оценки действия лекарственных средств. Назначая препарат, врач должен представлять, какое действие он оказывает при данном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), динамику каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных и инструмент показателей и в какие сроки следует ожидать, когда и какие проводить дополнительные исследования. Углубленное изучение действия лекарственных препаратов нередко позволяет обнаружить важные эффекты, что приводит к применению этих средств по совершенно новым показаниям. Приобретают все большую актуальность различные аспекты длительного изучения действия различных препаратов, прежде всего гипотензивных. Большое клиническое значение имеет возможный срок наступления действия лекарственного средства. Критерии объективной оценки действия препаратов существенно отличаются. При артериальной гипертонии наибольшее значение имеет измерение Процедура регистрации лекарственных препаратов состоит из нескольких основных этапов: I этап. Подготовка документов для формирования регистрационного досье, включая документы, необходимые для получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, подача регистрационного досье в Минздрав РФ. II этап. Получение разрешения на проведение клинического исследования (для препаратов, разрешенных для медицинского применения на территории Российской Федерации менее 20 лет), проведение клинического исследования. III этап. Экспертиза качества лекарственного препарата и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, осуществляемые после проведения клинического исследования лекарственного препарата: - Контроль качества ЛП в уполномоченном Лабораторн центре и утвержд Нормативного документа; - Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения и утверждение Инструкции по мед применению ЛП. IV этап. Принятие Министерством здравоохранения России решения о включении лекарственного препарата в Государственный реестр лекарственных средств и оформление регистрационного удостоверения. Государственной регистрации подлежат:
Государственная регистрация ЛП осуществляется по результатам экспертизы лек средств и этической экспертизы возможности проведения клинического исследования (далее — этическая экспертиза). Государственная регистрация осущ соответствующим уполномоч федеральным органом исполнительной власти в срок, не превышающий 210 рабочих дней со дня принятия заявления о гос регистрации ЛП. В указанный срок включ время, необходимое для повторного проведения экспертизы лек средств и (или) этической экспертизы в соответствии со статьей 25 настоящего Фед закона. Срок гос регистрации лекарственного препарата исчисляется со дня принятия соответствующим уполномоч федеральным органом исполнительной власти заявления о государственной регистрации лекарственного препарата с приложением необходимых документов по день выдачи регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Время проведения клинич исследования ЛП не учит при исчислении срока его гос регистрации. GLP – (Good Laboratory Practice)–надлежащая лабораторная практика– правила организации лабораторных направлений. Стандарт GLP («Good Laboratory Practice», Надлежащая лабораторная практика) — система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. В комплексе со стандартами GMP (Надлежащая производственная практика правила организации производства и контроля качества ЛС, это единая система требований к производству и контролю.) и GCP (Надлежащая клиническая практика правила организации клин испытаний.) призван стандартизовать некоторые аспекты качества медицинского обслуживания населения. |
7. Основные разделы фармакологии. Принципы классификации лекарственных препаратов (разряд, класс, группы, название и лекарственные формы). Порядок регистрации и применения зарубежных лекарственных препаратов. Основные разделы фармакологии. Фармакология подразделяется на 3 раздела: общая рецептура, общая и частная фармакология. Общая рецептура является связующим звеном между фармакологией и фармацией. При изучении этого раздела изучается структура рецепта и его функции, общая характеристика и особенности различных лекарственных форм, а также принципы их выписывания. В общей фармакологии рассматриваются общие закономерности взаимодействия лекарств с живыми организмами, приводятся общие закономерности фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств. Частная фармакология рассматривает конкретные фармакологические группы и отдельные лекарственные препараты. При изучении общей и частной фармакологии основное внимание уделяется вопросам фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. КЛАССИФИКАЦИИ ЛС Имеются следующие классификации лекарственных средств: Классификация по алфавиту. В основу этой классификации положен принцип размещения наименований лекарственных средств в алфавитном порядке (на русском и латинском языках) Химическая классификация. В основе ее лежит химическая структура лекарственных веществ. Например, производные имидазола: бендазол, клотримазол, метронидазол; производные фенотиазина: хлорпромазин, этапиразин; производные метилксантина: кофеин, теофиллин, теобромин. Близкие по химической структуре лекарственные вещества могут оказывать на организм разные эффекты. Фармакологическая классификация. Она является комбинированной. Согласно этой классификации лекарственные средства делятся на разряды — большие блоки, соответствующие системе организма, на которую действует лекарственное средство, например лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему и т.д. Разряды подразделяются на классы. Класс определяет характер фармакологического действия лекарственного средства. Например, разряд «Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему» подразделяется на классы: «Антиаритмические средства», «Кардиотонические средства», «Антигипертензивные (гипотензивные) средства» Классы делятся на группы. Например, класс «Антиаритмические средства» делится на 4 группы: блокаторы натриевых каналов, препараты, замедляющие реполяризацию, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов. Группы делятся на подгруппы. Например, группа бета-адреноблокаторов делится на неселективные и селективные. Таким образом, фармакологическая классификация имеет многоступенчатый характер. Фармакотерапевтическая классификация. В ее основу положены заболевания, при которых применяются конкретные лекарственные средства. Например, «Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки», Процедура регистрации лекарственных препаратов состоит из нескольких основных этапов: I этап. Подготовка документов для формирования регистрационного досье, включая документы, необходимые для получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, подача регистрационного досье в Министерство здравоохранения РФ. II этап. Получение разрешения на проведение клинического исследования (для препаратов, разрешенных для медицинского применения на территории Российской Федерации менее 20 лет), проведение клинического исследования. III этап. Экспертиза качества лекарственного препарата и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, осуществляемые после проведения клинического исследования лекарственного препарата: - Контроль качества лекарственного препарата в уполномоченном Лабораторном центре и утверждение Нормативного документа; - Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения и утверждение Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. IV этап. Принятие Министерством здравоохранения России решения о включении лекарственного препарата в Государственный реестр лекарственных средств и оформление регистрационного удостоверения. Порядок регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций 3.1. Решение о регистрации лекарственного средства (субстанции) принимает Инспекция. 3.2. Бюро по регистрации на основании решений Фармакологического и Фармакопейного комитетов в течение 5 дней оформляет официальное регистрационное удостоверение (приложение 8). 3.3. Бюро по регистрации выдает регистрационное удостоверение фирме-заявителю вместе с текстом одобренной Фармакологическим комитетом инструкции. 3.4. Срок действия регистрационного удостоверения - 5 лет с возможной последующей перерегистрацией. 3.5. Фармакопейный комитет рассылает нормативную документацию: ГНИИСКЛС - в течение 10 дней, остальным организациям, осуществляющим контроль качества лекарственных средств (субстанций), - в течение 60 дней после регистрации. 3.6. Проверка качества лекарственных средств, изготовленных из зарубежных субстанций с применением отечественных вспомогательных веществ и материалов, и их выпуск осуществляется по нормативной документации, утвержденной Минздравмедпромом России в установл порядке. |
8. Биологически активные добавки: определение, отличия от лекарственных средств. Классификация. Общая фармакологическая характеристика групп. Особенности применения. БАД - это композиции натур или идентичных натуральным биологическиактивных в-в, предназнач для приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона отдельными пищевыми БАД из растит, животного или минерал сырья, а также химич или биологически активными в-вами и их комплексами. БАД подразделяются на две группы: натурцевтики, парафармацевтики. Сходства БАДов и ЛП заключаются в следующем: *ЛП и БАДы роднит то, что и те, и другие способны вызывать определённые фармакологические эффекты; *в состав БАДов входят природные компоненты, и в состав ЛП они также могут быть включены; *приём и тех и других регламентирован; *ЛП и БАДы выпуск в аналогич фармацевтич. формах. Отличия бад от лекарств: *основополагающее отличие БАДов и лекарств состоит в том, что БАДы принимают относительно здоровые люди, тогда как лекарственные препараты – люди, страдающие различными заболеваниями *Лекарственные препараты имеют определённую химическую формулу, тогда как у БАДов чёткой формулы нет; *Лекарственные препараты характеризуются высокой степенью технологической переработки сырья, а компоненты, входящие в состав БАДов, как правило, подвергаются минимальной очистке; *предназначение лекарственных препаратов – это лечение заболеваний, а БАДы являются источником недостающих организму питательных веществ; *БАДы содержат незначительное количество химических соединений, а многие лекарственные препараты полностью состоят из них; *состав у БАДов многокомпонентный, а лекарственные препараты могут содержать всего один компонент; *БАДы воздействуют на весь организм, а лекарственные препараты, чаще всего – на отдельные органы и системы; *механизм воздействия лекарственных препаратов, как правило, нефизиологический, в отличие от БАДов; *вероятность осложнений, вызванных приёмом БАДов невысока, а у лекарственных препаратов риск побочных эффектов и осложнений гораздо выше; *оздоровительный эффект от приёма лекарственных наступает быстро, но держится короткое время, тогда как эффект от употребления БАДов наступает позже, но и длится дольше; *при приёме лекарств очень важно точно определять дозировку, а БАД передозировать невозможно; *лекарства имеют определённый перечень противопоказаний, а биологически активные добавки могут в редких случаях вызывать индивидуальную непереносимость; *лекарственные препараты в своём составе имеют наполнители, которые в ряде случаев провоцируют возникновение аллергических реакций, а БАДы консервантов не содержат; *длительный приём определённых лекарственных препаратов может вызвать психическую и физическую зависимость, а при употреблении БАДов это исключено. Нутрицевтики нужны нам, прежде всего для того, чтобы довести содержание основных пищевых веществ в пищевом рационе до необходимого - оптимального уровня. К числу нутрицевтиков можно отнести препараты витаминов, микроэлементов, аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот, углеводов и пищевых волокон. Нутрицевтики призваны, в первую очередь, ликвидировать дефицит основных пищевых веществ, делать состав рациона сбалансированным по основным пищевым веществам. Парафармацевтики(биорегуляторы) призваны оказывать стимулирующее или регулирующее воздействие на работу определенных органов и систем организма, усиливая резистентность организма, повышая устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. В отличие от действия нутрицевтиков, воздействие биорегуляторов является более мощным и более узконаправленным. Провести четкую границу между действием нутрицевтиков и парафармацевтиков сложно. Чаще всего парафармацевтики (биорегуляторы) применяют для профилактики заболеваний. Законодательно парафармацевтики, также как и другие БАД, запрещено непосредственно применять в качестве лечебных препаратов. Общие рекомендации по применению БАД
|
9. Фармакокинетика лекарственных средств: пути введения в организм, механизмы всасывания, распределение лекарственных средств. Биологические барьеры. Депонирование. Пути выведения лекарственных средств из организма. ФАРМАКОКИНЕТИКА - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метаболизме и выведении веществ. Пути введения: на энтеральные (через ЖКТ) ПЕРОРАЛЬНЫЙ +самый распространенный способ; простота, удобство -медленное развитие терапевтического действия; низкая биодоступность, ограниченное применение СУБЛИНГВАЛЬНЫЙ, ТРАНСБУККАЛЬНЫЙ +простота и удобство, ЛВ не подвергается возд ф-тов ЖКТ, ЛВ сразу в кровоток, минуя печень, быстрый эффект, не раздражает слизистую ЖКТ -небольшая всасывающаяся поверхность, местное раздражающее д-вие РЕКТАЛЬНО +быстро всасывается и поступает в кровоток, минуя печень на 50%; биодоступность 50%; не требует стерильности, доп инструментов -нельзя вводить ВМС белковой структуры, полисахариды, жиры; возможно развитие проктита; неудобство применения; непродолжит время контакта ЛВ со слизистой. парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт). В/В +быстрое наступление эффекта, точное дозирование; возможность введения веществ, которые не всас из ЖКТ или раздраж его слизистую; биодоступность 100%. -требуется стерильность, обученный мед персонал; невозможность введения масляных р-ров, суспензий; мб тромбоз; плохая управляемость. В/М +эффект ч/з 10-30 мин, продолжительность д-вия больше, чем при в/в; биодоступность около 100%; возможно введение эмульсия, суспензий, масл р-ров -технич сложность; объем вводимого ЛС(до 10 мл); нельзя вводить гипертоничные р-ры, раздражающ в-ва. П/К +биодоступность близка 100%; с осторожностью маслянные р-ры, суспенции; возможна имплантация ЛФ -нельзя вводить гипертоничные р-ры, раздражающие ЛВ ТРАНСДЕРМАЛЬНО +удобство, простота; биодоступность близ 100%(минуя печень); возможность длительного поддержания лек конц в крови -сложность дозирования; местное раздражающее д-вие ИНГАЛЯЦИОННО +естественный путь введения; быстрый эффект за счет большой площади контакта; ЛС не проходит ч/з печень; не требует стерильности -раздражение легких; биодоступность ниже 100% Основные механизмы всасывания 1. Пассивная диффузия ч/з мембрану клеток. Опред градиентом конц в-в. Таким путем всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность, тем легче они проникают ч/з клеточную мембрану. Самый распространенный способ. 2. Фильтрация ч/з поры мембраны. Зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик, поэтому ч/з них проникают вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). 3. Активный транспорт - (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характериз избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции 2 в-в за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких конц в-ва), возможностью транспорта против градиента конц и затратой энергии. Обеспеч всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот. 4.При пиноцитозе происход инвагинация кл мембраны с послед образов пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молек в-в. Пузырек мигрирует по ЦП к противоположн стороне клетки, где путем экзоцитоза сод пузырька выводится наружу. Приведенные мех-мы прохождения в-в ч/з мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания в-в, но и для их распределения в организме и выделения. Распределение лекарственных веществ в организме Большая часть ЛВ в первые минуты после всасывания попадает в те орг и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются - сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение ЛП мышц, слиз оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических конц ЛВ в этих тканях требуется от неск минут до неск часов. Распределению ЛС мешают тканевые барьеры: -капиллярная стенка – высокопроницаема для ЛВ. жирорастворим легко проходят ч/з эндотелий капилляров. В услов воспаления проницаемость увелич. -клеточные мембраны – хорошо проник липофильные, гидрофильные с помощью транспортных систем. -ГЭБ – состоит из клеточной мембраны, капиллярной стенки, основного в-ва и астроглии. Малопрониц для полярн соед. Неполярные проникают путем прост диффузии. При воспалении и гипоксии прониц увелич -гематоофтальмический барьер – отделяет внутриглазн жидк от системного кровотока. Хорошо проницаем для неполярн соед. - плацентарный барьер. Проходят липофильные. Выведение (экскреция) ЛС и их метаболитов ч/з различ выделительные системы является заключит этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации лекарства из организма. ЛС, их метаболиты и конъюгаты в основном вывод с мочой и желчью. Экскреция осущ ч/з почки, легкие, кожу, кишки, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, молочные железы при лактации. Основные пути выведения: пищеварительный тракт, в том числе выделение лекарств слизистой желудка и желчью (внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, слезные, молочные ж-зы. Почечная экскреция - основн путь выведения, при заболеваниях почек возможна кумуляция ЛВ вследств наруш их элиминации. Биологические барьеры – это специализир тканевые структуры, которые осущ защиту организма или отдельных его частей от патогенных влияний окруж среды и обеспеч сохран гомеостаза. К внешним барьерам относ кожа и слизистые оболочки. Внутренних выд органы-барьеры (печень, почки, лимфатические узлы) и гистогематические барьеры, кот раздел кровь и ткани. Гистогематические барьеры подразд на изолирующего, частично изолирующего и не изолирующего типа. Неспециализир – стенка капилляра и состоят из эндотелия и базальной мембраны. В сост специализир барьеров вход доп структуры: гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематокохлеарный, гематотестикулярный, гематоплацентарный, гематомамиллярный и гематотиреоидный барьеры. Особенностью явл избирательная проницаемость каждого. |
10. Фармакокинетика лекарственных средств: химические превращения (биотрансформация, метаболизм) лекарственных средств в организме. Основные показатели фармакокинетики лекарственных средств. ФАРМАКОКИНЕТИКА - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метаболизме и выведении веществ После поступления препарата в кровь активируются механизмы выведения препарата из организма. Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Метаболизм представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих физико-химические и биохимические изменения лекарственных веществ в организме и, как правило, способствующих их инактивации. В ряде случаев метаболиты лекарственных средств обладают биологической активностью и определяют фармакологический эффект лекарства. Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (например, сложные эфиры подвергаются гидролизу). С низкими энергетическими затратами КОНЪЮГАЦИЯ - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, глутатиона). С высокими энергетическими затратами Индукторы ферментов биотрансформации (карбамазепин, глюкокортикостероиды, анаболические стероиды) вызывают увеличение скорости биотрансформации в 2-4 раза. Индукция цитохрома Р-450 осуществляется за счет ускорения его синтеза. Вызывает: - увеличение скорости метаболизма токсических агентов - ускорение скорости метаболизма эндогенных веществ - индукция микросомальных ферментов печени – развитие привыкания - усиление образования токсических метаболитов Ингибиторы (оральные контрацептивы, антидепрессанты) - снижают скорость биотрансфрпмации. Происходит за счет увеличение скорости инактивации Р-450 Совокупность процессов ТРАНСФОРМАЦИИ и ВЫВЕДЕНИЯ носит название ЭЛИМИНАЦИЯ, которая количественно выражается коэффициентом элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток. ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ - время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Общий клиренс – объем плазмы крови, полностью освобождающийся от ЛС за единицу времени
|
11. Фармакодинамика лекарственных средств: виды действия лекарственных средств на организм. Локализация и механизм действия. Определение рецептора и его типы. ФАРМАКОДИНАМИКА составная часть фармакологии, изучающая механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных средств. Виды действия лекарственных веществ Действие в-ва на месте его введения до всасывания в общий кровоток носит название местного действия, при этом р-ция организма может развиваться как на месте введения, так и вдали от него (местноанестезирующее действие, вяжущий эффект). Действие вещества после всасывания и распределения по организму назыв резорбтивным, или общим. (сон, развивающ от приема снотворных). Под рефлекторным действием понимают тот эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшего благодаря воздействию лекарственного вещества на нервные рецепторы на месте введения или после всасывания. При вдыхании нашатырного спирта наблюдается возбуждение дыхания. Прямое действие – изменение функции органов и тканей, на которых направлено действие препарата (например, подавление аритмий антиаритмическими средствами путем блокады ионных каналов кардиомиоцитов). Косвенное действие – изменение функции тех органов и тканей, на которые лекарство не оказывает прямого действия (например, увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек на фоне действия сердечных гликозидов). Косвенно действие может быть рефлекторным, когда изменение функции органов и тканей явл следствием воздействия ЛВ на чувствит нервные окончания. Так действуют раздражающие средства: эфирное горчичное масло, раздражая энтерорецепторы кожи, приводит к улучш трофики орг дыхания. Совокупность изменений в организме, для достижения кот применяется ЛС в кажд конкретном случае, назыв основным (главным) действием (в др случаях оно мб побочным). Дополнительные эффекты лекарственных средств, не имеющие лечебного эффекта в каждом конкретном случае, называются побочным действием. Как правило, побочное д-вие нежелательно для больного. Вся совокупность изменений в организме, вызываемая лекарственным средством в терапевтической концентрации, называется спектром терапевтического действия. Механизм действия - это способ, которым лекарства вызывают те или иные изменения в деятельности органов и систем. Эти изменения, вызываемые лекарством, назыв фармакологическим эффектами. Все ЛС по механизму действия можно разделить на 1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические взаимодействия вне клеток;( для местного применения, оказыв обволакивающее, вяжущее, адсорбирующее д-вие, некот слабительные (сульфат магния)) 2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;( вступ в химич взаимодейств вне кл с различ медиаторами, ферментами, гормонами, вызыв их инактивацию или повыш активности (цитрат натрия, связывающий Са, протаминсульфат, инактивир д-вие гепарина) 3. Лекарства, действующие на клеточные структуры. (проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны; они взаимодействуя с соответствующими рецепторами, приводят к изменению функциональн состояния клеток. Другая часть лекарств 3гр взаимодействует с мишенями, локализован во внутриклеточном пространстве.) Мишени для действия лекарств - это биологические субстраты с которыми они взаимодействуют, вызывая при этом фармакологич эффект. В качестве мишеней для ЛС выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены. Рецепторы - это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют различные эндогенные вещества (медиаторы, гормоны) и экзогенные вещества (например, лекарства). Специфические рецепторы – это активные группировки макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, которые обеспечивают проявление действия ЛВ. Существуют 4 типа рецепторов: 1.Рецепторы, ассоциированные с G-белками. 2.Рецепторы, связанные с ионными каналами. 3.Рецепторы, связанные с ферментами. 4.Рецепторы, связан с ДНК (регулятор транскипции) Существуют так называемые неспецифические рецепторы (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани, жировая ткань), связывание с которыми лекарственных веществ не вызывает каких-либо эффектов. Эти биологические субстраты правильнее наз местами неспецифич связывания. Способность в-ва связываться со специфическим рецептором называется аффинитетом (сродством). Способн в-ва, связываясь с рецептором, стимулир его и вызыв тот или иной эф- внутренней активностью. Взаимодействие лекарств и специфич рецепторов назыв первичной фармакологической реакцией. Это взаимодействие зависит от степени их пространствен взаимоотношен (комплементарности). Обычно лекарства устанавливают с рецепторами обратимые связи (ионные, ван-дер-ваальсовы, водородные, дипольные), значительно реже - необратимые (ковалентные). В-ва, образующие с рецепторами необратимые связи (цитостатики, необратимые ингибит холинэстеразы) облад высок токсичностью. Первичная фармакологическая р-ция необходима для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменен метаболизма и ф-ции клеток и органов. В целом фармакологическая реакция – это трансформация молекулярного сигнала в биохим, а затем в физиологич р-цию. Этапами фармакологич р-ции явл:выход сигнала→передача, усиление, изменен сигнала→получ сигнала→развит физиологич ответа. В-ва,связыв с рецепторами, но не стимулир их – антагонистами (блокаторами). Агонисты-антагонисты возбуждают одни рецепторы и угнетают другие. Конкурентные антагонисты занимают те же участки рецепторов, с кот взаимодейств агонисты. Неконкурентные антагонисты и агонисты заним различн уч рецептора, кот взаимосвяз. Блокир рецепторы необратимо/почти необратимо.
|
12. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения. Дозирование лекарственных средств. Понятие о терапевтической широте действия. Повторное применение лекарственных средств. Свойства лекарственных средств во многом зависят от их физических свойств и химического строения. Химическое строение вещества определяет, с каким из рецепторов оно может взаимодействовать, насколько прочной, специфичной и полной будет их связь. Действие лекарственного препарата будет также меняться в зависимости и от его физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени измельченности, летучести, степени ионизации. Доза - это определенное количество лекарства, вводимое в организм. Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки лекарственных средств их количество рассчитывают на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях вещества дозируют, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Количество вещества на один прием - это разовая доза, на сутки - суточная, на курс лечения - курсовая. Терапевтические дозы: 1. Минимальная терапевтическая (минимально действующая, пороговая) доза - минимальное количество лекарственного препарата, вызывающее терапевтический эффект; 2. Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных; 3. Высшая терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие. Токсическая доза - это доза, в которой лекарственное вещество оказывает опасные для организма токсические эффекты. Минимальная токсическая доза – это доза, вызывающая начальные проявления интоксикации. О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы наиболее часто используют показатель LD50 При необходимости быстрого создания высокой концентрации лекарственного вещества в организме первая доза (ударная) превышает последующие. Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства используется терапевтический индекс (отношение смертельной дозы LD50 и средней терапевтической дозы). Широта терапевтического действия - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Величина введенной дозы является одним из важнейших факторов, определяющих скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное действие, в средних дозах - противосудорожное и снотворное действие, в больших дозах - наркозное действие). Активность лекарства оценивают по дозе (концентрации), необходимой для получения фармакологического эффекта, равного 50% от максимального. Эффективность лекарства оценивают по выраженности фармакологического эффекта. Повторном применение ЛС. Сенсибилизация- повышение чувствительности организма к тому или иному аллергену (в частности – к лекарственному средству) с развитием на него аллергической реакции при его повторном попадании в организм. Перекрестная сенсибилизация – повышение чувствительности к различным лекарственным средствам, входящим в одну группу. Кумуляция–накопление лекарств в организме (материальная кумуляция) или эффектов, вызываемых ими (функциональная кумуляция).- после полного выведения ЛС из организма. Привыкание или толерантность - снижение фармакологических эффектов, развивающееся в результате повторного применения лекарственных средств. В результате возникает необходимость либо повышать дозу лекарственных средств, либо заменять их другими. Если два лекарственных средства действуют на одни и те же рецепторы, то при развитии привыкания к одному из них уменьшается эффективность другого. Это так называемое перекрестное привыкание. Тахифилаксия– (очень быстрое привыкание) – значительное ослабление эффекта при введении лекарственного препарата через короткие временные промежутки. Лекарственная зависимость - непреодолимое желание принять лекарственное средство. Она обычно развивается при применении наркотических анальгетиков, психостимуляторов, барбитуратов. В результате их приема улучшается самочувствие, исчезает боль, возникает эйфория. Но если лекарство перестает поступать в организм, развивается психоэмоциональный дискомфорт (психическая зависимость), а затем и нарушаются функции многих органов и систем организма (физическая зависимость). Крайняя степень психических и соматических расстройств, возникающая при невозможности приема наркотических средств, называется абстинентным синдромом. После приема наркотического средства абстинентный синдром на некоторое время проходит. Феномен отмены – недостаточность функции клеток и органов, возникающая после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих данную функцию. Например, длительное применение глюкокортикоидов ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению синтеза адренокортикотропный гормон и атрофии коры надпочечников; быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности. Феномен отдачи - растормаживание регуляторных процессов, возникающее после прекращения приема лекарственных средств, угнетающих эти процессы. Например, длительное применение β- адреноблокаторов для лечения стенокардии или артериальной гипертензии ведет к появлению новых β-адренорецепторов; быстрая отмена препарата приведет к резкому обострению заболеваний (тяжелые приступы стенокардии, значительное повышение АД), так как катехоламины норадреналин и адреналин будут возбуждать не только ранее существующие, но и вновь образовавшиеся β-адренорецепторы
|
13. Комбинированное применение лекарственных препаратов. Виды и механизмы взаимодействия (фармацевтическое, фармакологическое) лекарственных средств. Цели комбинированной терапии: 1)усиление основного эффекта; 2)ослабление нежелательных эффектов (гестагены и эстрогены при изолированном применении могут нарушать развитие слизистой оболочки матки, а при комбинированном применении способствуют ее нормальному росту). Комбинируемые лекарственные средства могут находится друг с другом в различных взаимоотношениях. Взаимодействие между лекарствами, проявляющееся изменением фармакодинамики и/или фармакокинетики одного вещества другим, а также химическое или физико-химическое взаимодействие, называется фармакологическим. Виды фармакологического взаимодействия: а) фармакокинетическое взаимодействие возникает при всасывании, транспорте, распределении, биотрансформации и элиминации лекарственных средств. Результатом является увеличение или уменьшение концентрации веществ в плазме крови. б) фармакодинамическое взаимодействие осуществляется на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Возникает тогда, когда различные лекарственные вещества оказывают влияние на одну и ту же функцию организма. Например, совместное назначение глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств сопровождается потенцированием их противовоспалительного эффекта, так как они разными путями снижают синтез простагландинов. в) химическое и физико-химическое взаимодействие, осуществляемое в средах организма. Фармацевтическое взаимодействие происходит вне организма. Возникает при неправильном изготовлении, хранении лекарственных средств, смешивании их в одном шприце. Фармацевтическая несовместимость связана с химическими, физическими, физико-химическими свойствами лекарственных веществ. Синергизм - взаимодействие веществ приводящее к усилению конечного эффекта. Синергизм может быть прямым (оба лекарственных вещества действуют на один и тот же биологический субстрат) и непрямым (при различной локализации их действия). Суммированный синергизм (аддиция) - конечный результат равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст. Потенцированный синергизм - результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст. Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарствадействуют на одни и те же рецепторы. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия. Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений. Иногда возникает такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов, создавая условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов). Антагонизм - это ослабление действия одного препарата другим. 1. Физический антагонизм ведет к снижению всасывания и поступления лекарств в кровь. Например, адсорбенты (активированный уголь, ионообменная смола холестирамин и другие) препятствуют всасыванию в ЖКТ различных лекарственных средств. 2. Химический антагонизм – взаимодействие веденных в организм лекарств в крови с образованием неактивных продуктов. Химические антагонисты является антидотами (противоядиями), например, натрия тиосульфат переводит цианиды в безопасные роданиды и др. 3. Физиологический антагонизм – взаимодействие лекарств с разнонаправленными влияниями на различные рецепторно-эффекторные системы. Физиологический антагонизм, как и синергизм, может быть прямым и непрямым; в свою очередь, прямой антагонизм – конкурентным и неконкурентным. Антагонизм нередко используется для лечения отравлений, а также для коррекции некоторых побочных эффектов лекарственных средств (например, атропин предупреждает брадикардию, возникающую на фоне некоторых ингаляционных средств для наркоза). Синерго-антагонизм – усиление одних эффектов комбинируемых лекарственных средств и ослабление других |
14. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии. Понятие о фармаковалеологии. Возраст. Интенсивность метаболизма лекарственных средств меняется с возрастом. У детей выделяют несколько временных периодов, значительно различающихся особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. В связи с этим были выделены: Перинатальная фармакология - область фармакологии, которая изучает особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недель и новорожденного – до 4 недель. Педиатрическая фармакология - область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм. У новорожденных и детей первых лет жизни снижена скорость всасывания лекарственных средств, связывающая способность белков, интенсивность метаболизма и выведения. Чувствительность рецепторов к лекарственным препаратам и объем их распределения, напротив, повышены. Все эти факторы определяют высокую чувствительность новорожденных и детей первых лет жизни к лекарственным средствам. У детей после 5 лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от таковых у взрослых. В Государственной фармакопее представлены таблицы высших разовых и суточных доз ядов и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для несильнодействующих веществ расчет упрощен: на каждый год жизни ребенка назначается 1/20 дозы взрослого. 3. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста. У лиц данной возрастной группы отмечается замедление скорости печеночного метаболизма и снижение экскреторной активности почек. В связи с этим у них повышена чувствительность к лекарственным веществам, поэтому требуется корректировка доз большинства лекарств. Пациентам старше 60 лет рекомендуется снижать дозы большинства лекарственных средств на 1/3 – 1/2. Пол. Различия в действии лекарственных средств, обусловленные полом, в определенной степени связаны с влиянием половых гормонов на взаимодействие лекарств с рецепторами и процессы метаболизма. Известно, например, что мужской пол более устойчив к действию никотина, стрихнина и др., а женский – к действию морфина, кокаина, солей свинца и др. Генетические факторы. В настоящее время выделилась область фармакологии, занимающаяся исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам – фармакогенетика. Установлено, что различная переносимость лекарственных средств разными больными зачастую определяется генетическими факторами. Например, представители желтой расы более чувствительны к воздействию β-блокатора пропранолола, чем представители белой расы. Многие атипичные реакции на лекарства обусловлены наследственной недостаточностью ферментов, участвующих в процессах биотрансформации. Иногда имеет место врожденная извращенная реакция или повышенная чувствительность на те или иные лекарственные средства (идиосинкразия). Состояние организма также оказывает влияние на действие лекарственных препаратов. Некоторые вещества действуют только в условиях патологии (жаропонижающие средства, антидепрессанты и другие). Больные с патологией печени и/или почек более чувствительны к действию лекарственных средств вследствие замедления процессов биотрасформации и экскреции, соответственно. Суточные ритмы. Направление фармакологии, названное хронофармакологией, изучает зависимость фармакологического эффекта от суточного периодизма. Установлены, что эффекты лекарственных средств наиболее выражены в период максимальной активности (глюкокортикоиды наиболее активны в 5-7 часов, инсулин – 8-13 часов, гистамин – в 21-24 часа). С другой стороны, сами лекарства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Профилактическое применение лекарственных средств имеет в виду предупреждение определенных заболеваний. Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (при сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты. Длительность такой терапии измеряется месяцами и годами. Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конечных проявлений болезни — симптомов. Ее цели: облегчение страданий больного, стабилизация состояния Патогенетическая терапия воздействует на ключевые механизмы развития и прогрессирования болезни. Этиотропная терапия в идеале — воздействие на причину болезни. Примером этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента (вирусы, микробы, паразиты) Валеология как учебная дисциплина представляет собой совокупность знаний о здоровье и о здоровом образе жизни человека. Валеолог — специалист с медицинским образованием, консультирующий по вопросам сохранения здоровья человека, дающий рекомендации по обеспечению здорового образа жизни и повышению работоспособности.
|
15. Основное и побочное действие лекарственных средств. Виды побочного действия. Понятие о лекарственной несовместимости. Совокупность изменений в организме, для достижения которых применяется лекарственное средство в каждом конкретном случае, называется основным (главным) действием (в других случаях оно может быть побочным). Дополнительные эффекты лекарственных средств, не имеющие лечебного эффекта в каждом конкретном случае, называются побочным действием. Как правило, побочное действие нежелательно для больного. Вся совокупность изменений в организме, вызываемая лекарственным средством в терапевтической концентрации, называется спектром терапевтического действия. Нежелательные эффекты лекарственных средств 1)побочные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в крови; 2)побочные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в крови; 3)дозонезависимые побочные эффекты. 1. Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови: а) фармакодинамические побочные эффекты заложены в механизме действия препарата. Как правило, они являются первичными, так как связаны с непосредственным действием лекарственных средств на тот или другой орган. Обычно они возникают при приеме лекарственных средств с широким спектром действия. Например, при применении ганглиоблокаторов для снижения АД гипотензивный эффект является основным. Однако ганглиоблокаторы оказывают влияние и на кишечник - угнетают секреторную и моторную деятельность. Последние эффекты в данном случае являются побочными. При назначении ганглиоблокаторов для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки их основными эффектами являются угнетение моторной и секреторной функции желудочно-кишечного тракта, а снижение АД - побочным. Как правило, первичные побочные эффекты являются обратимыми и исчезают после элиминации препарата из организма. Снизить риск их развития можно путем использования лекарственных средств с узким спектром действия. Например, для устранения бронхиальной обструкции лучше использовать не изадрин, возбуждающий одновременно и 2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, и 1-адренорецепторы сердца, а селективные 2-адреностимуляторы (фенотерол и др.). Другой путь повышения безопасности лечения - это фармакологическая коррекция побочных эффектов путем добавления лекарственных препаратов, ограничивающих спектр действия других. Например, для предупреждения рефлекторной брадикардии, вызываемой средствами для наркоза, можно применить М-холинолитики (атропин, платифиллин и др.). б) фармакокинетические нежелательные эффекты являются вторичными, так как являются результатом опосредованного действия лекарственных средств. Например, дисбактериоз - бурное размножение одних штаммов микроорганизмов на фоне подавления других 2. Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. Генез токсических эффектов, как правило, связан с повышением дозы лекарственного средства в организме вследствие либо передозировки, либо кумуляции препарата. Очень часто токсичесий эффект проявляется усилением прямых фармакологических эффектов. Каждая группа препаратов, как правило, вызывает свои специфические симптомы интоксикации: отравление снотворными средствами проявляется комой, нарушением сознания, угнетением дыхательного центра, гипотензивными препаратами - снижением АД и комой. Лекарственные средства и в токсических, и в терапевтических концентрациях, применяемые в период эмбриогенеза (I триместр беременности), способны вызвать эмбриотоксическое действие. Если эмбрион подвергся токсическому действию лекарства и не погиб, то возможно тератогенное действие (рождение ребенка с пороками развития). Некоторые лекарства, применяемые в период фетогенеза (II-III триместр беременности), оказывают фетотоксическое действие, то есть ведут к гипоплазии органов, незрелости органов и тканей В результате лечения беременных нежелательные эффекты наблюдаются в каждом третьем случае. Серьезными побочными эффектами являются мутагенность (способность лекарственных веществ вызывать стойкое повреждение генетического аппарата зародышевой клетки) и канцерогенность (способность лекарств провоцировать развитие злокачественных опухолей). 3. Дозонезависимые побочные эффекты. Важной особенностью лекарственной аллергии является отсутствие специфичности. Например, аллергическое высыпание может вызвать и антибиотик, и гипотензивное средство, не зависит от введенной дозы, применение конкурентных антагонистов бессмысленно. Реакции немедленного типа развиваются спустя несколько минут после приема лекарственного препарата. Реакции замедленного типа развиваются спустя 1-2 суток после применения лекарственных препаратов. Несовместимость лекарственных средств-ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.
|
16. Общие принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами. Отравление — это патологический процесс, развивающийся вследствие попадания в организм человека токсических доз химических веществ (в том числе лекарственных) и создающий опасность для здоровья и жизни. В зависимости от степени отравления больному необходимо провести соответствующие мероприятия. При легких и нетяжелых состояниях достаточно удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию. В тяжелых случаях пациент должен быть доставлен в отделение реанимации При лечении отравлений необходимо соблюдать следующие общие принципы. УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА С МЕСТА ПОПАДАНИЯ В ОРГАНИЗМ И ЗАДЕРЖКА ЕГО ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ Вещество, попавшее на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз, полости рта, удаляют многократным промыванием под струей холодной воды. Для удаления вещества, попавшего в желудок, вызывают рвоту или промывают желудок. Для задержки всасывания токсических веществ из желудка кишечника больному дают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный уголь, полифепан). Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию и обеспечить поступление свежего чистого воздуха. Если вещество было введено подкожно или внутримышечно, то для уменьшения его всасывания в кровь выше места инъекции накладывают жгут, а на область инъекции помещают пузырь со льдом. . УМЕНЬШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА В КРОВИ И УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь вещества достигается путем введения в организм больших количеств воды — обильное, внутривенного введения изотонического раствора. Для скорейшего удаления вещества из организма используют: а) форсированный диурез — применение дезинтоксикационных плазмозаменителей, выводящих токсины из тканей в сосудистое русло (400 мл гемодеза внутривенно медленно), одновременно с водной нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно) и затем - назначение активных мочегонных средств (20—80 мг фуросемида струйно в резинку пережатой капельницы). б)перитонеальный диализ — промывание полости брюшины раствором кристаллоидов в) гемодиализ и гемосорбция (искусственная почка) — прохождение крови через диализатор, имеющий полупроницаемую мембрану, где задерживаются несвязанные с белками вещества, и через колонки со специальнымисортами активированного угля или ионообменных смол, на которых веществаадсорбируются; УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ВСОСАВШЕГОСЯ В КРОВЬ ТОКСИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА Обезвреживание токсического вещества, попавшего в кровь и ткани, производят с помощью антидотов - лекарственных средств, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами. А) Антидоты, связывающие токсические вещества и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы К ним относятся унитиол, тетацин-кальций, пентацин, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), пеницилламин, деферроксамин. Б) Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов — конкурентный антагонизм. Обычно они конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и токсические вещества. Так, м-холи-ноблокаторы являются конкурентными антагонистами м-холиномиметиков и ингибиторов холинэстеразы, α-адреноблокаторы — α-адреномиметиков, β-адреноблокаторы — β-адреномиметиков. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ При острых отравлениях, в первую очередь, проводятся мероприятия, обеспечивающие сохранение функций жизненно важных органов. Так, при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют аналептики (кофеин, сульфокамфокаин, бемегрид, кордиамин), искусственное дыхание. Для поддержания артериального давления используют норадреналин, мезатон. Острые нарушения сердечного ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств. Судорожный синдром устраняют введением диазепама, гексенала, магния сульфата.
|
17. Вещества, оказывающие защитное и стимулирующее действие на нервные окончания. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Применение. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. МД: Проникнув аксон блокируют NA каналы и препятствуют генерации потенциала действия, в результате блокируют проведение аферентных импульсов к ЦНС,т.о развиваеся местная анестизия. Требования, предъявляемые к местным анестетикам: 1. Должны избирательно воздействовать на чувствительные нервные окончания и проводники. 2. Иметь большую терапевтическую широту. 3. Вызывать быстро глубокую анестезию. 4. Должны проникать через слизистую. 5. Должны хорошо растворяться, стерилизоваться. 6. Не должны расширять сосуды, должны суживать. 7. Хорошо комбинироваться с сосудосуживающими средствами. Условия, необходимые для проявления действия местных анестетиков. Эффект проявляют в виде оснований, а основание не растворяется в воде. Местные анестетики применяются в виде хлористоводородных солей, из которых в щелочной среде тканей высвобождаются основания, поэтому эффект проявляется только в щелочной среде, не проявляется в гнойном содержимом. Классификация в зависимости от видов местной анестезии: 1)средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин, тетракаин (Дикаин), бензокаин (Анестезин), бумекаин (Пиромекаин); Токсичны 2)средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводни¬ковой анестезии: п р о к а и н (Новокаин), тримекаин, бупивакаин (Мар-каин), мепивакаин (Изокаин), артикаин (Ультракаин); Местный анестетик воздействует на корешки. Анестезия наступает ниже укола. Мало токсичны, через слизистые не проникают. 3) средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (Ксикаин) Мало токсичны, через слизистые проникают Классификация в зависимости от химической структуры: Сложные эфиры: кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин. Замещенные амиды кислот: лидокаин, тримекаин, бупивакаин, ме-пивакаин, бумекаин, артикаин. Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей, по¬этому вещества этой группы оказывают более продолжительное местноанестези-рующее действие, чем сложные эфиры Дикаин – токсичен, раздраж-т слизистую роговицы, иногда прим-т для эпидурал анестезии, необх-мо строго собл-ть терапевтич дозы. Анестезин – плохо растворим в воде, прим-т наружно на пораж-ю пов-ть кожи (мази, присыпки, пасты), и энтерально для возд-ия на слизистую ЖКТ(порошки, табл, суспензии). В суппозиториях – при трещинах прям киш-ки, геморое. Новокаин – действ –т 30 мин – 1 час. Низко токсичен, плохо прох-т ч-з слизистые, не сужив-т сосуды, умеренная анальгетич акт-ть, угнет-т ЦНС и ССС. Тримекаин – акт-нее и токсичнее новокаина, дейст-т 2-4 часа, облад-т седатив, снотвор и противосудор действием. ПОБОЧ жжение, тошнота, рвота. Судороги. Совкаин – акт-нее и токсич новокаина, дейст-т 1,5-3 часа, сниж-т АД. Лидокаин –, в 2,5 р акт-нее новокаина и неск-ко токсичнее, дейст-т 2-4 часа. Сочетают с адреналином. ПОКАЗАНИЯ: все виды внестезии, сердечные аримии. ПОБОЧ сонливость, наруш-е зрания, тошнота, тремор, судороги, угнет-е дых-я. Ультракаин – хор переносится. |
18. Местноанестезирующие вещества. Классификация. Механизм действия. Сравнительная характеристика препаратов. Применение. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. МД: Проникнув аксон блокируют NA каналы и препятствуют генерации потенциала действия, в результате блокируют проведение аферентных импульсов к ЦНС,т.о развиваеся местная анестизия. Требования, предъявляемые к местным анестетикам: 1. Должны избирательно воздействовать на чувствительные нервные окончания и проводники. 2. Иметь большую терапевтическую широту. 3. Вызывать быстро глубокую анестезию. 4. Должны проникать через слизистую. 5. Должны хорошо растворяться, стерилизоваться. 6. Не должны расширять сосуды, должны суживать. 7. Хорошо комбинироваться с сосудосуживающими средствами. Условия, необходимые для проявления действия местных анестетиков. Эффект проявляют в виде оснований, а основание не растворяется в воде. Местные анестетики применяются в виде хлористоводородных солей, из которых в щелочной среде тканей высвобождаются основания, поэтому эффект проявляется только в щелочной среде, не проявляется в гнойном содержимом. Классификация в зависимости от видов местной анестезии: 1)средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин, тетракаин (Дикаин), бензокаин (Анестезин), бумекаин (Пиромекаин); Токсичны 2)средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: п р о к а и н (Новокаин), тримекаин, бупивакаин (Мар-каин), мепивакаин (Изокаин), артикаин (Ультракаин); Местный анестетик воздействует на корешки. Анестезия наступает ниже укола. Мало токсичны, через слизистые не проникают. 3) средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (Ксикаин) Мало токсичны, через слизистые проникают Классификация в зависимости от химической структуры: Сложные эфиры: кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин. Замещенные амиды кислот: лидокаин, тримекаин, бупивакаин, ме-пивакаин, бумекаин, артикаин. Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей, поэтому вещества этой группы оказывают более продолжительное местноанестези-рующее действие, чем сложные эфиры
Дикаин – токсичен, раздраж-т слизистую роговицы, иногда прим-т для эпидурал анестезии, необх-мо строго собл-ть терапевтич дозы.
Анестезин – плохо растворим в воде, прим-т наружно на пораж-ю пов-ть кожи (мази, присыпки, пасты), и энтерально для возд-ия на слизистую ЖКТ(порошки, табл, суспензии). В суппозиториях – при трещинах прям киш-ки, геморое.
Новокаин – действ –т 30 мин – 1 час. Низко токсичен, плохо прох-т ч-з слизистые, не сужив-т сосуды, умеренная анальгетич акт-ть, угнет-т ЦНС и ССС.
Тримекаин – акт-нее и токсичнее новокаина, дейст-т 2-4 часа, облад-т седатив, снотвор и противосудор действием. ПОБОЧ жжение, тошнота, рвота. Судороги.
Совкаин – акт-нее и токсич новокаина, дейст-т 1,5-3 часа, сниж-т АД.
Лидокаин –, в 2,5 р акт-нее новокаина и неск-ко токсичнее, дейст-т 2-4 часа. Сочетают с адреналином. ПОКАЗАНИЯ: все виды внестезии, сердечные аримии. ПОБОЧ сонливость, наруш-е зрания, тошнота, тремор, судороги, угнет-е дых-я.
Ультракаин – хор переносится. |
19. Фармакология холинергической передачи. Классификация, распределение холинорецепторов и эффекты при их активации. Классификация холинергических веществ. Передача в холинергических синапсах осуществляется с помощью медиатора _ АХ, который образуется из Ацетил-КоА и холина под действием холинацетилтранцферазы. Образовавшийся АХ, депонируется в везикулах. При поступлении импульса в пресинаптическую мембрану происходит деполяризация мемрабны, в результате этого происходит открытие кальциевых каналов. Уровень кальция возрастает в цитоплазме нервных окончании, это приводит к экзоцитозу везикул АХ. АХ выходит в синаптическую щель. Взаимодействует с холинорецепторами, но действие недолго, тюк. Разрушается под действием АХЭ до уксусной кислоты и холина, который подвергается обратному нейрональному захвату (идет снова на синтез АХ) 1. Ср-ва, влияющие на м- и н-холинор-ры o М-, Н- холиномиметики:АХ, Карбахолин o М-, Н- холиноблокаторы:Циклодол 2. Антихолинэстеразные ср-ва Физостигмина салицилат , Прозерин, Галантамина гидробромид, Фосфакол 3. Ср-ва, влияющие на М-х-ры o М-холиномиметики: Пилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин o М-холиноблокаторы: Атропина сульфат, Скополамина гидробромид, Платифиллина гидротартрат, Метацин 4. Ср-ва, влияющие на Н-х-ры o Н-холиномиметики: Цититон, Лобелина гидрохлорид o Блокаторы Н-х-ров и связанных с ними ионных каналов: · Ганглиоблокаторы: Бензогексоний, Пентамин, Гигроний, Пирилен, Арфонад · Курареподобные (миорелаксанты периферич действ):Тубокурарина хлорид, Панкурония бромид, Пипекурония бромид, Дитилин · М-холинорецепторы: расположены в ЦНС (активируют лимбическую систему, базальные ганглии, ретикулярную формацию) и париентальные клетки желудка (увелич. Секреции соляной кислоты) М2-холинорецепторы: расположены в сердце, уменьшают ЧСС и потребность миокарда в кислороде, ухудшают атриовентрикулярную проводимость, ослабляют сокращения предсердий. И в пресинаптической мемране – снижение АХ М3-холинорецепторы: - гладких мышц внутренних органов - вызывают сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры; - экзокринных желез - вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, секрецию бронхиальной слизи и кислого желудочного сока; - внесинаптические - находятся в эндотелии сосудов, повышают образование сосудорасширяющего фактора - NO. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение. Н(М)- холинорецепторы (скелетные мышцы- сокращение) Н(N) – ХР (вегетативные ганглии –возбуждение ганглионарных нейронов; надпочечники (мозговое вещество) – увелич. Адреналина, НА; каротидные клубочки – рефлекторное возбуждение ДЦ и СДЦ)
|
20. Холиномиметические средства и антихолинэстеразные вещества. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. Мех.В этой группе выделяют холиномиметики — вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина Холинергические синапсы проявляют разную чувствительность к лекарственным веществам: синапсы и рецепторы, расположенные в них и чувствительные к мускарину, называют мускариночувствительными, или м-холинорецеп-торами; к никотину - никотиночувствительными, или н-холинорецепторами. Холинергические средства подразделяются на следующие группы: 1) м-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин); 2) н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин); 3) м-н-холиномиметики прямого действия (ацетилхо-лин, карбахолин); 4) м-н-холиномиметики непрямого действия, или анти-холинэстеразные средства; 1)М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинор-ры.наиболее широко применяются пилокарпин и ацеклидин При введении этих веществ наблюдаются эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы, брадикардия, снижение арте$ риального давления (кратковременная гипотен$ зия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьшение внутриглазного давления, спазм аккомодации Ацеклидин. Активное М-холиномиметическое средство с сильным миотическим действием. Показания: послеоперационная атония ЖКТ и мо$ чевого пузыря, в офтальмологии — для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме. Способ применения: вводят п/к 1—2 мл 0,2%ного раствора. ВРД — 0,004 г, ВСД. — 0,012. В офталь мологии применяют 3—5%ную глазную мазь. Побочные действия: слюнотечение, потливость, понос. Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия, гиперкинезы, беремен ность, желудочные кровотечения. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2%ного раст вора № 10, мазь 3—5%ная в тубах по 20 г. Пилокарпина гидрохлорид. Понижает внутриглазное давление при глаукоме. Стимулирует периферические м-холинореактивные системы. Показания: открытоугольная глаукома, атрофии зрительного нерва, непроходимость сосудов сетчатки. Способ применения: вводят в конъюнктивальный мешок по 1—2 капли 1%ного раствора 3 раза в день, при необходимости — 2%ный раствор. Побочные действия: стойкий спазм цилиарной мышцы. Противопоказания: ирит, иридоциклит, другие заболевания глаз, где нежелателен миоз. Форма выпуска: глазные капли 1—2%ные во флаконах по 1, 5, 10 мл, в тюбик капельнице по 1,5 мл № 2. 2)Н-холиномиметики. Препараты этой группы стимулируют Н-рецепторы→ ↑усиление перестальтики кишечника, ↑ секреции слюнных, бронхиальных и кишечных желез, тахикардия, сужение сосудов, артериальная гипертензия. Лобелин –алкалоид при остановке дыхания, с диагностической целью для определения кровотока. Цитизин используют при рефлекторной остановке дыхания, алколомд. Нельяз при отеке легких, кровотечении. 3)М,Н-холиномиметики. Ацетилхолин- возбуждает М и Н рецепторы- сужение зрачка, усиление саливации, секреция бронхиальной слизи, секреции ЖКТ, ↑ его моторики, брадикардия, расширение сосудов, ↓ АД, сужение бронхов. Больше оказывает влияние на М-холинорецепторы. Быстро разрушается. Карбахолин не разрушается холинэстеразой и имеет более длительное воздействие чем ацетилхолин. Применяют для снижения внутриглазного давления, устранения атонии мочевого пузыря, атонии ЖКТ, при пониженном тонусе матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде. Противопоказан при заболеваниях сердца, легких, беременности во второй половине, непроходимости кишечника, у старых и больных животных 4) Антихолинэстеразные Блокируют ацетилхолинэстеразу, разрушающую ацетилхолин, т.е. удлинняют действие ацетилхолина. Вызывают сужение зрачков, ↓ АД, брадикардия, ↑ тонуса мышц ЖКТ, бронхов, мочевого пцзыря, усиление секреции желез, ↑ тонуса скелетных мышц. По времени действия: 1) обратимого действия - физостигмин, прозерин, галантамин 2) необратимого действия- средства из группы фосфороорганических соединений инсектициды, фунгициды, гербициды. (фосфакол, армин), причем вторые более токсичные. Прозерин Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью. Показания: миастения, парезы, параличи, глаукома, атония кишечника, желудка, мочевого пузыря, как антагонист миорелаксантов. принимают внутрь по 0,015 г 2—3 раза в день; вводят п/к по 1 мл 0,05%ного раствора (1—2 мл раствора в день), в офтальмологии — по 1—2 капли 0,5%ного раствора 1—4 раза в день. Побочка: брадикардия, гипотония, слабость, гиперсаливация, бронхорея, тошнота, рвота, повышение тонуса скелетной мускулатуры. Противопоказания: эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца. Армин Активный антихолинэстеразный препарат необратимого действия. Применение: миотическое и антиглаукомное средство. Побочные действия: боль в глазу, гиперемия слизистой оболочки глаза, головные боли. |