Материал: Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

. Анкилозирующий спондилит (АС)

. Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ)

. Инфликсимаб (ИНФ)

. Галимумаб (ГМБ)

. Тоцилизумаб (ТЦЗ)

. Число болезненных суставов (ЧБС)

. Число воспаленных суставов (ЧВС)

. Фактор некроза опухоли (ФНО)

. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

. Глюкокортикостероиды (ГК)

. Нежелательные явления (НЯ)

. Суммарные нежелательные явления (СНЯ)

. Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)

. Ревматоидный артрит (РА)

. Ревматические заболевания (РЗ)

Реферат

препарат биологический ревматический спондилит

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается. Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения, изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности. Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания и прогноза эффективности терапии ГИБП, которые позволят индивидуализировать лечение пациентов, нет единого мнения о частоте побочных явлений и токсичности препаратов ГИБТ. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях, остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

ЗАДАЧИ:

. Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получавшие препараты ГИБТ.

. Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

. Рассмотреть: возможность достижения торможения прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

. Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получавщих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Пациенты - 20 человек были распределены на 2 группы: 1. Пациенты, имевшие достоверный диагноз в соответствии с критериями и не имеющие противопоказаний для назначения препаратов генно-инженерной биологической терапии. 2. Пациенты, находившиеся на лечении традиционными базисными препаратами. По принимаемым ГБИТ пациенты 1 группы разделены на три подгруппы: получавшие ремикейд - 6 человек, хумиру - 2 человека, актемру - 2 человека. Во вторую группу вошло 10 человек. Из пациентов находившихся на базисной терапии, все 10 были с анкилозирующим спондилитом. Из обследуемой группы 8 пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 с ревматоидным артритом,

с псориатическим артритом.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: наряду с рутинным обследованием терапевтического больного проводился расчет индексов активности болезни ASDAS, ВАSDAI, оценены функциональные нарушения с помощью индекса ВАСFI и функциональные способности пациента по индексу ВАSMI, исследованы данные пациентов по шкале ВАШ, DAS 28. Изучены данные АКР 20, АКР40. Всем пациентам проведено общетерапевтическое обследование, изучены данные лабораторных исследований, проведены клинические функциональные пробы: симптомы для выявления сакроилеита, диагностические пробы для выявления болевого синдрома и ограничения подвижности позвоночника, рентгенологическая диагностика.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Применение ГИБП у больных с анкилозирующим спондилитом является высокоэффективный в подавлении воспалительной активности заболевания и в ряде случаев позволяет достичь ремиссии заболевания.

. Отмечается лучшая переносимость препаратов ГИБТ по сравнению с традиционными базисными препаратами.

. Из 10 пациентов находящихся на ГИБТ у 2-х наступила клиническая ремиссия, у 5-ти наблюдаемых в ходе лечения наступила минимальная активность болезни, у 3-х -умеренная активность болезни.

. У двух пациентов симптомы заболевания купировались полностью, у 5-ти на 70%, у 3-х на 50%.

. При лечении пациентов препаратами ГИБТ нормализуется функция суставов (увеличивается объем движений в суставах, уменьшается ЧВС и ЧБС, снижается оценка боли по ВАШ), торможение прогрессирования деструкции суставов увидеть не удалось, у всех пациентов находящихся на ГИБТ Rg картина была без отрицательной динамики, МРТ проводилась только 5-ти пациентам до назначения базисной терапии, для верификации диагноза

. У пациентов получавших генно-инженерные биологические препараты побочных эффектов наблюдалось меньше чем у лиц получавших препараты базисной терапии.

Материалы работы изложены на 38 страницах машинописного текста, иллюстрированы 6 таблицами. Использовано 45 публикаций.

Автор самостоятельно собрал, проанализировал, обобщил клинический материал и результаты обследования больных.

Введение

Актуальность проблемы

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В Российской Федерации по данным министерства здравоохранения рапространенность АС составляет от 0,5%-1,5%. У большинства пациентов АС приводит к стойкой потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается.

Множество проведенных в последние годы клинических исследований продемонстрировали, что для всей группы ГИБП характерной чертой является значительно большая частота и глубина ремиссии, достигаемой на фоне терапии, по сравнению со стандартной терапией БПВП. Помимо клинических признаков ремиссии (купирование субъективной симптоматики, отсутствие активного АС, нормализация лабораторных показателей воспалительной активности) индуцированная биологическими препаратами ремиссия закономерно сопровождается иммунологическим ответом, подавлением синовита, торможением развития эрозивного процесса и значительной стойкостью, которая позволяет отменять вызвавший ремиссию препарат с сохранением достигнутого эффекта. Это позволяет рассчитывать на сохранение достигнутого улучшения у 70% больных, получавших ингибиторы ФНО-альфа течение как минимум 1 года после их отмены. В целом можно заключить, что у больных АС, хорошо отвечающих на терапию ингибиторами ФНО-альфа, особенно при рано начатой терапии, есть хороший шанс на развитие «идеальной» ремиссии, близкой к выздоровлению [6]. Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности [11, 20]. Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания, и нет единого мнения о частоте побочных явлений. Важной проблемой является отсутствие прямых сравнительных контролируемых исследований эффективности и токсичности различных ГИБП. Изучаются клинические и лабораторные показатели позволяющие прогнозировать эффективность терапии БПВП и ГИБП решение которой в перспективе позволит индивидуализировать терапию пациентов. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях , остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения. Однако, несмотря на достигнутый прогресс, терапия ГИБП по-прежнему не способна вызвать полное излечение.

ГЛАВА I. ПРЕПАРАТЫ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 [2,6].

Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном.

Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов. «Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6. «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа. Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive group») антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.

Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4⁺-лимфоцитов и дисбаланс СD8⁺-клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.

Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующем спондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) - развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени - суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы.

Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется. Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница. Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости. Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого.

За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи. Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция - лечение до достижения цели)[2] , так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты - ГИБП). Инфликсимаб (Ремикейд): представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-α, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека,

в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. [7,13]. Инфликсимаб связывается с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-α, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-α подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- α или ФНО-β) - цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-α[23]. По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе [15]. Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее - каждые 8 недель [23]. Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике. Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) [24]. В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель. На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо [7]. В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом [27]. Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов.