Пропорция времени с рН<4 была достоверно большей у больных ГЭРБ в сравнении с контрольной группой (20,56±3,59 и , 2,98±0,7, p<0,001), в группе курящих, чем у не курящих пациентов, особенно в положении стоя. В этом положении было установлено достоверно значимое увеличение доли времени с рН<4 при сравнении групп пациентов употребляющих и не употребляющих алкоголь (p<0,05). Интегральный показатель кислотной экспозиции - индекс DeMeester был достоверно выше в группе больных ГЭРБ, чем в группе здоровых лиц (68,37±9,33 и 11,23±1,31, соответственно, p<0,005) в группе курящих субъектов, чем у не курящих пациентов. Проводился анализ площади под кривой эпизодов кислых рефлюксов с рН<4 (рис.2). В группе больных ГЭРБ в сравнении с группой здоровых добровольцев площадь кислого рефлюкса была достоверно выше (66,76±11,76 и 4,64±3,26, p<0,0001) во все периоды времени регистрации, кроме постпрандиального периода. Также мы выявили увеличение этого параметра в период приема пищи у женщин по сравнению с мужчинами. Остальные группы (курящих и не курящих, употребляющих и не употребляющих алкоголь, равно как и группы больных с ГЭРБ и НЭРБ) достоверно не отличались по этому параметру друг от друга.
Рис.2. 24-часовая рН-грамма пациента с ГЭРБ. Область для расчета площади под кривой для кислотных рефлюксов с рН<4 показана штрихом
Площадь под кривой для рефлюксов с рН<4 рассчитывалась по формуле, где x1 - все значения рН менее 4, а все периоды времени с рН <4.
,
Таким образом, 24-часовое исследование рН в просвете пищевода показало, что у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами отмечается высокая экспозиция кислоты, характеризующая увеличением временем контакта содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода.
Известно, что увеличение кислотной экспозиции увеличивает риск развития симптомов, повреждений пищевода и осложнений, включая рефлюкс-эзофагит, пищевод Баррета (Orlando, 2008). Исследования установлено, что между экспозицией кислоты в пищеводе и функцией АНС имеется тесная связь. В частности, увеличение экспозиции соляной кислоты в пищеводе ассоциируют с развитием дисфункции АНС. Отмечены флюктуации парасимпатического отдела АНС во время сна, увеличивающие время кислотной экспозиции, днем - увеличение симпатической регуляции в период пробуждения ото сна (Lee и соавт., 2006). Авторы показали, что дисфункция АНС у больных ГЭРБ находится в тесной связи с циркадианными колебаниями экспозиции кислоты в пищеводе. Увеличение симпатической активности АНС в ответ на поступление (инстилляцию) кислоты в пищевод было показано Chen и Orr (2004). В исследовании Сuomo и соавт. (2006) установлена корреляция между экспозицией кислоты в пищеводе и развитием вариабельности сердечного ритма, связь между пароксизмами нарушений ритма и эпизодами рефлюкса. Было показано, что увеличение экспозиции кислоты в пищеводе приводит к увеличению симпатической активации в течение 24 часов, а применении ингибиторов протонной помпы при долговременном приеме - к купированию этих нарушений. Известно, что продолжительность кислотной экспозиции зависит не только от количества рефлюксов, рН в просвете, но и от клиренса пищевода, определяемого его моторной функции. Поскольку моторика пищевода регулируется АНС, а повышение кислотной экспозиции может привести к ее дисфункции, то логично предположить, что стимуляция симпатического звена воздействием рефлюксата может привести к нарушению функции пищевода и желудка. Для изучения роли этого феномена в патогенезе ГЭРБ мы провели исследование активности АНС, моторики пищевода и желудка.
Исследование активности автономной нервной системы
При анализе показателей ВСР мы особое внимание уделяли тем параметрам, которые отражали активность симпатического и парасимпатического отделов АНС. Для оценки всей ВСР чаще всего используют показатель SDNN, для оценки низкочастотных компонентов вариабельности - показатель SDANN, высокочастотных - RMSSD. Кроме этого для оценки активности компонентов АНС используют методы спектрального анализа, дающие представление о распределении мощности в зависимости от частоты колебаний. Анализ спектральной плотности мощности (PSD) предполагает вычисление низкочастотной (LF) и высокочастной (HF) его составляющей. Высокочастотный компонент (HF) мощности спектра отражает в основном активность парасимпатического отдела АНС, низкочастотный - активность обоих отделов АНС. Соотношение LF/HF отражает баланс между обеими компонентами (симпатическим и парасимпатическим) АНС (Kamath и Fallen, 1993).
Нами установлено, что показатель SDNN (стандартное отклонение всех интервалов R-R или N-N) был достоверно ниже в группе больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами (рис.3.). У больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми людьми отмечались достоверно меньшие значения показателей SDANN и индекса SDNN (SDNN index). Показатель SDANN, представляет собой стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленное по 5 минутным отрезкам в течение всей записи, служит для оценки изменений ЧСС (вариабельности) с цикличностью более 5 минут.
Индекс SDNN является средним значением стандартных отклонений NN-интервалов, характеризует вариабельность ЧСС с цикличностью менее 5 минут. Межинтервальные различия, помимо показателя rMSSD, выражает также показатель рNN50, характеризующий отношение смежных интервалов NN, превосходящих 50 мсек., к общему количеству всех записанных интервалов. Оба эти показателя у больных ГЭРБ были достоверно ниже значения показателей здоровых людей. Вариабельность сердечного ритма не отличалась по всем приведенным выше показателям при сравнении больных ГЭРБ различного пола, принимающих, и не принимающих алкоголь. У больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами отмечалось снижение активности низкочастотной составляющей спектральной плотности мощности (LF), составившее 1668,28±117,48 103/Hz мсек2 и, 1301±200,1 103/Hz мсек2 соответственно, p<0,05. Показатель LF у курящих пациентов ГЭРБ был выше, чем в подгруппе некурящих 2113,78± 261,19 мсек2 103/Hz и 986,42± 118,82 мсек2 103/Hz, соответственно, p<0,05. Одновременно с повышением низкочастотной составляющей у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами отмечалось снижение практически в два раза высокочастотной составляющей спектральной плотности мощности (HF) - 462,08± 61,08 мсек2 103/Hz и 992,14 ± 130,27 мсек2 103/Hz, соответственно, p<0,03). Показатель HF у курящих пациентов ГЭРБ был выше, чем в подгруппе некурящих (895,64±118,52 мсек2 103/Hz и 377,82±34,59 мсек2 103/Hz, соответственно, p<0,05). Показатели LF и HF не отличалась по всем приведенным выше показателям при сравнении больных ГЭРБ разного пола, принимающих, и не принимающих алкоголь. Соотношение LF/HF у больных ГЭРБ достоверно превышало этот показатель в группе здоровых лиц (3,59±1,4 и 1,65±1,2 соответственно, p<0,005), не имея достоверных отличий между группами курящих и некурящих пациентов (соответственно, p>0,05). У больных ЭРБ показатели RMSSD и HF, равно как и соотношение LF/HF, были достоверно меньшими в сравнении с больными НЭРБ (p1-3<0,05). Поскольку SDNN отражает суммарное симпатическое и парасимпатическое воздействие на синусовый узел (Kleiger, 2005), то можно считать его изменение как свидетельство дисфункции АНС. Мы считаем, что дополнительным признаком активации симпатической нервной системы у больных ГЭРБ является, снижение показателей RMSSD и pNN50 в сравнении со здоровыми лицами. Эти индексы - показатели активности блуждающего нерва (Kamath и Fallen, 1993; Kleiger, 2005), следовательно, их снижение у больных ГЭРБ свидетельствует о парасимпатической дисфункции АНС. Эфферентная активность блуждающего нерва является важной высокочастотной составляющей спектра мощности. В клинических и экспериментальных исследованиях было показана ее динамика при электрической стимуляции блуждающего нерва, блокаде мускариновых рецепторов и ваготомии (Axelrod и соавт., 1981; Pomeranz и соавт., 1985; Malliani и соавт., 1991). Многие авторы считают, что HF отражает деятельность парасимпатического центра продолговатого мозга, реализующего свое влияние на состояние функциональной активности АНС посредством блуждающего нерва. По своей сути показатель HF отражает дыхательную синусовую аритмию - модуляцию R-R интервалов во время дыхания эфферентными импульсами сердечных ветвей блуждающего нерва (Kleiger и соавт., 2005). Более противоречива интерпретация изменений низкочастотной составляющей: в одних исследованиях он рассматривается как маркер симпатической модуляции (Malliani и соавт., 1991), в других - параметром, зависящим как от симпатических, так и парасимпатических влияний (Axelrod и соавт., 1981). Malliani и соавт., (1991) считают, что LF - маркер активности симпатических центров продолговатого мозга, реализующих свое влияние на состояние АНС посредством верхнего грудного (звездчатого) симпатического ганглия. Соотношение LF/HF характеризует вагосимпатический баланс, а его отклонение от нормы свидетельствует о дисфункции АНС (Sztaizel, 2004). Bigger и соавт. (1992) показали, что SDNN коррелирует с суммарным показателем мощности спектра (r = 0,96), RMSSD и pNN50, характеризующие быстрый переход от одного ритма к другому, находятся в тесной связи с показателем НF (r = 0,92 и r = 0,89, соответственно). В тоже время индекс SDANN, измеряющий последовательные изменения ритма, коррелирует с ультра - LF частью спектра мощности (r = 0,96). Таким образом, однонаправленное снижение индексов RMSSD, pNN50 и HF у больных ГЭРБ свидетельствует о снижении парасимпатической активности, а увеличение LF и снижение SDANN и SDNN - об увеличении симпатической активности, что в целом отражает увеличение соотношения LF/HF, свидетельствующего о вагосимпатическом дисбалансе.
Таким образом, исследование состояния АНС у больных ГЭРБ выявило его дисфункцию, проявляющуюся увеличением ее симпатического и снижением парасимпатического компонента. Наши данные в целом совпадают с исследованиями других авторов, выявивших дисфункцию АНС у больных ГЭРБ различными методами, в том числе и при исследовании ВСР (Lee и соавт., 2004; Сhen и соавт., 2004; Dobrek и соавт., 2004).
Исследование моторики пищевода
Мы установили, что при сравнении больных ГЭРБ и здоровых лиц в общее количество сокращений верхней трети пищевода достоверно снижено (168,86±13,26 и 241±24,91, соответственно, p<0,05) как в период приема пищи, так и в постпрандиальный период (p1,2<0,05). В средней и нижней трети пищевода мы выявили значимое (p<0,05) снижение количества сокращений при сравнении больных ЭРБ и НЭРБ (137,77±8,85 и 216,9±20,36, p<0,05, соответственно для средней трети; 168,75±10,8 и 259,33±25,32, p<0,05, соответственно для нижней трети). Во всех отделах пищевода, независимо от приема пищи или в межпищеварительном периоде, общее количество сокращений было одинаковым в группах: мужчин и женщин, курящих и некурящих, а также употребляющих и не употребляющих алкоголь. При сравнении общей группы больных ГЭРБ со здоровыми лицами в верхней трети пищевода отмечено снижение количества сокращений в 1 минуту. Это снижение сократительной деятельности пищевода было достоверным в положении стоя (1,43±0,13 и 1,94±0,16, p<0,05, соответственно), в период приема пищи (2,9±0,17 и 3,99±0,21, p<0,05, соответственно) в постпрандиальном периоде (1,51±0,14 и 1,97±0,11, p<0,05, соответственно). При сравнении общей группы больных ГЭРБ и здоровых лиц в средней трети отмечалось снижение количества сокращений пищевода в 1 минуту в положениях стоя (1,43±0,13 и 1,94±0,16, p<0,05, соответственно) и лежа (1,1±0,13 и 1,85±0,15, p<0,05, соответственно). В нижней трети пищевода достоверные различия обсуждаемого показателя в сравниваемых группах были только в положении лежа (1,21±0,3 и 1,95±0,2 p<0,05, соответственно).
Таким образом, у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми людьми выявлены нарушения моторной функции (снижение общего количества сокращений за 24 часа, снижение количества сокращений в 1 минуту) в различных отделах пищевода, наиболее выраженные у больных с эрозивной формой заболевания. Нарушения моторной функции пищевода были одинаковой выраженности у лиц разного пола, курящих и не курящих, принимающих, и не принимающих алкоголь. Снижение количества сокращений обнаруживалось в различном положении тела, во время приема пищи и в постпрандиальном периоде. Поскольку у больных ГЭРБ одним из главных факторов, обусловливающим повреждение, является нарушение функции клиренса пищевода от рефлюксата, наш дальнейший анализ был сосредоточен на оценке показателей, отражающих эффективность сократительной деятельности. У больных ГЭРБ в сравнении с контрольной группой была снижены пропорции перистальтических (62,37±15,01% и 84,64±4,50%, соответственно, р<0,0001), и последовательно идущих сокращений, обеспечивающих эффективную моторику пищевода (56,39±24,32% и 88,25±6,27%, соответственно, р<0,0002). В тоже время у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами увеличена доля неэффективных сокращений (27,13±23,33% и 5,27± 3,39%, соответственно, р<0,0045), в том числе за счет не закончившихся (прерванных) сокращений (15,90±11,84% и 5,91±2,68%, соответственно, р<0,01), а также пропорции сокращений, одновременно возникших в различных отделах, (11,6±3,86 и 3,41±2,66, соответственно, р<0,001). У больных ЭРБ в сравнении с больными НЭРБ снижены пропорции перистальтических сокращений пищевода (62,37±15,01% и 84,64±4,50%, соответственно, р<0,0001), и последовательно идущих сокращений, обеспечивающих эффективную моторику (56,39± 24,32% и 88,25±6,27%), соответственно, р<0,0002), увеличена пропорция не закончившихся (прерванных) сокращений (15,90±11,84% и 5,91±2,68%, соответственно, р<0,01), пропорция сокращений, одновременно возникших в различных отделах, (11,6±3,86 и 3,41±2,66, соответственно, р<0,0001). Это свидетельствовало о неэффективной моторике пищевода, имевшей место у 74,6% пациентов ГЭРБ.
Итак, мы установили, что у больных ЭРБ в сравнении с НЭРБ имеется достоверное снижение долей перистальтических сокращений, и сокращений, обеспечивающих эффективную моторику пищевода. В тоже время у больных ЭРБ отмечалось увеличение пропорции неэффективных сокращений за счет доли не закончившихся (прерванных) сокращений, пропорции сокращений, одновременно возникших в различных отделах пищевода. Указанные нарушения моторики пищевода как при сравнении общей группы пациентов ГЭРБ и здоровых лиц, так и при сравнении ЭРБ и НЭРБ, отмечались во время приема пищи, в межпищеварительный период, в положении лежа и стоя.
Нами проведена корреляция параметров моторики пищевода с параметрами вариабельности сердечного ритма (рис.4). Обнаружено, что между увеличением низкочастотной составляющей мощности спектра (LF) и количеством завершившихся перистальтических и эффективных сокращений имеется обратная корреляционная связь (R=-0,783; p<0,001 и R=-0,756; p<0,001, соответственно). Поскольку нами обнаружено преобладание симпатической и снижение парасимпатической активности АНС, то полученные данные можно трактовать следующим образом: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
Таким образом, у больных ГЭРБ нарушение моторной функции пищевода (снижение эффективной, перистальтической функции и увеличение пропорции неэффективной сократительной деятельности) наиболее выражены при эрозивной форме заболевания, не зависимо от фазы пищеварения и положения тела.
Рис. 4. Обратная корреляционная связь между показателями перистальтической, эффективной моторной функции пищевода и симпатической активностью АНС у больных ГЭРБ.
Между дисфункцией АНС и нарушением моторики пищевода имеется достоверная выраженная взаимосвязь, что предполагает наличие причинно-следственных отношений между этими процессами. Возбуждение симпатических нервов может стимулировать снижение перистальтики пищевода (Camilleri, 1997), а снижение парасимпатического тонуса приводит к ненормальной перистальтике пищевода и задержке транзита по пищеводу (Cunningham et al., 1991). Существует ли связь между дисфункцией АНС, кислотной экспозицией, нарушениями функции желудка? С этой целью у больных ГЭРБ одновременно с мониторированием рН, исследованием функции АНС и моторики пищевода проводилось исследование моторики желудка посредством проведения 24-часовой электрогастрографии.
Исследование моторики желудка
При сравнении параметров моторики желудка в препрандиальном периоде достоверных различий между больными ГЭРБ и здоровыми людьми не установлено. Однако при дальнейшем анализе параметров ЭГГ у больных ЭРБ в сравнении с НЭРБ отмечалось достоверное увеличение пропорции брадигастрии (58±1,12% и 52,59±0,2%, соответственно, p<0,05). У больных ГЭРБ, принимавших алкоголь, пропорция тахигастрической активности желудка была достоверно выше, чем у пациентов, не принимавших алкоголь. Показатели доминирующей частоты (DF) достоверно не отличались в препрандиальном периоде во всех сравниваемых группах, а коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (DFIC) в препрандиальный период был выше в группе пациентов, употреблявших алкоголь, в сравнении с пациентами не употребляющими (34,14±2,43 и 53,92±1,56, соответственно). Коэффициент мощности в препрандиальном периоде не отличался во всех сравниваемых группах.
В постпрандиальном периоде при сравнении больных ГЭРБ и контрольной группы отмечалось снижение пропорции нормогастрической активности желудка, увеличение тахигастрии и коэффициента DFIC. Отмечалось увеличение брадигастрии у курильщиков в сравнении с некурящими (61,02±1,91 и 49,75±2,52, соответственно, p<0,002), у больных ЭРБ в сравнении с больными НЭРБ (58,44±1,92 и 49,18±2,66, соответственно, р<0,05). Кроме этого, у курильщиков было статистически значимо снижено количество нормогастрической активности (27,01±1,77 и 40,04±2,67, соответственно, р<0,05). У лиц, употреблявших алкоголь, в сравнении с больными, не употреблявшими алкоголь, достоверно снижена пропорция волн с нормогастрической характеристикой (33,72±2,06 и 41,23±2,02, соответственно, р<0,05). Кроме этого в этой же группе был увеличен коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (45,9±6,63 и 22,39±4,02, соответственно, р<0,05).
Нами проведен корреляционный анализ между параметрами моторики желудка и ВСР (рис.5). Выявлена умеренная прямая (коэффициент = 0,6, p=0,006) корреляция между низкочастотными показателями плотности спектральной мощности (LF) и величинами коэффициента неустойчивости доминирующей частоты (DFIC) в постпрандиальном периоде. Поскольку DFIC отражает нарушение миоэлектрической активности желудка, проявляющееся развитием дизритмии, можно утверждать, что нарушение активности АНС (увеличение симпатической и снижение парасимпатической активности) связано с развитием дисфункции моторной функции желудка.
Рис.6.Прямая корреляционная связь между показателями низкочастотной составляющей плотности спектральной мощности и коэффициентом неустойчивости доминирующей частоты.