Дисфункция автономной нервной системы и состояние моторики пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. По современным представлениям ГЭРБ рассматривается как многофакторное заболевание, при котором у некоторых пациентов нарушение моторики пищевода и желудка является следствием дисфункции автономной нервной системы - АНС, проявляющейся значительным снижением симпатической и увеличением парасимпатической функции (Cunningham и соавт, 2001; Lee и соавт., 2005; Chen и соавт., 2006). Ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличения числа его спонтанных расслаблений, структурных изменений НПС, например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы. (Пасечников В.Д. и соавт., 2005, 2006, 2008; Tack, 2007). Известно, что перистальтические сокращения скелетной мускулатуры пищевода являются следствием последовательной активации нейронов на уровне ядра (nucleus ambiguous) блуждающего нерва, а гладкой мускулатуры - активацией нейронов на уровне ядра (dorsomotor nucleus) блуждающего нерва и на уровне межмышечного сплетения Ауэрбаха (Mittal и Bhalla, 2004; Goyal и Chaudhury, 2008). Пищеводная перистальтика играет ключевую роль в в обеспечении клиренса пищевода посредством эвакуации рефлюксата из его просвета. Для обеспечения эффективного клиренса амплитуда сокращений пищевода должна приближаться к 30 мм рт.ст., что позволяет обеспечивать эвакуацию жидкого содержимого из просвета (Richter и соавт., 1987; Goyal и Chaudhury, 2008). Следует отметить, что взаимосвязь между дисбалансом АНС и нарушениями моторики пищевода у больных ГЭРБ практически не исследована. Предположение о связи между дисфункцией АНС и развитием ГЭРБ основывается на единичных исследованиях, рассматривающих механизм возникновения гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) как следствие преходящих расслаблений НПС. (ПРНПС) (Babaei и соавт., 2008). Установлено, что ПРНПС развиваются вследствие воздействия эфферентных сигналов, исходящих из сенсорных ядер продолговатого мозга, которые в свою очередь, активируются афферентными стимулами, приходящими из межмышечного сплетения фундального отдела желудка (Mittal и соавт., 1995). Предполагается, что дисфункция АНС (снижение активности симпатического отдела) является причиной нарушений функционирования внутреннего ингибиторного рефлекса, приводящих к расстройствам аккомодации фундального отдела и задержке опорожнения желудка, что в свою очередь, обусловливает увеличение ПРНПС и ГЭР (Campo и соавт., 2001). Примерно у 50% пациентов ГЭРБ отмечается замедление клиренса пищевода, и его эффективная перистальтика является критическим фактором для обеспечения этой функции (Tack, 2007). Известно, что нарушение первичной перистальтики, включая снижение амплитуды сокращений, в значительной мере присуще большинству больных ГЭРБ, увеличиваясь с тяжестью рефлюкс-эзофагита (Kahrilas и соавт., 1986). Исследованиями, проведенными у здоровых лиц, и у больных ГЭРБ, установлено, что первичная перистальтика пищевода, инициируемая центральными и периферическими механизмами, играет более значимую роль в обеспечения эффективного клиренса просвета пищевода от рефлюксата, чем вторичная (Anggiansah и соавт., 1994). Вторичная перистальтика, напротив, обеспечивает клиренс пищевода, во время сна, при котором существенно редуцируется уровень первичной перистальтики (Tack, 2007). Установлено, что вторичная перистальтика инициируется растяжением пищевода воздухом или жидкостью; ее функционирование нарушено у пациентов ГЭРБ независимо от ее формы (Schoeman и Holloway, 1995).У пациентов с ГЭРБ вторичная перистальтика может быть нарушена, а первичная - не изменена. До сих пор не выяснено, действительно ли, нарушение перистальтической функции пищевода у больных ГЭРБ является первичным расстройством, или же вторичным - вследствие повторных повреждений, вызванных воздействием соляной кислоты. Также остается неясным вопросом, являются ли первичные и вторичные нарушения перистальтической функции пищевода следствием расстройств центрального генеза или же возникает вследствие дисфункции АНС? Моторика желудка в физиологических условиях тесно связана с активностью АНС. Так, амплитуда медленных волн желудка с частотой 3 импульса в минуту (нормогастрия) отражает ритмический характер моторной функции желудка, а его эвакуаторная функция коррелирует с нормогастрией (Urata и соавт., 2006). В то же время установлено, что у больных ГЭРБ на фоне дисфункции АНС снижается частота и амплитуда медленных волн, и что немаловажно, это изменение миоэлектрической активности желудка сопровождается развитием дизритмии - бради- и тахигастрии, задержкой опорожнения желудка, развитием ПРНПС и ГЭР (Urata и соавт., 2006). Следует сказать, что существует и противоположное мнение. Так, Jackson и соавт. (2000) сравнили две группы пациентов с симптомами ГЭРБ: имевших и не имевших в качестве сопутствующего заболевания сахарный диабет (СД). У больных с СД, имевших симптомы ГЭРБ, обнаруживалась нормальные показатели рН-метрии на фоне выраженной дисфункции автономной нервной системы. У больных без СД, имелась повышенная экспозиция кислоты в пищеводе без нарушений функции АНС. Таким образом, нарушение моторики пищевода и желудка, в том числе и за счет нарушений функций симпатической и парасимпатической нервных систем, можно рассматривать как один из важных факторов развития ГЭРБ.
Актуальность данного исследования предопределена отсутствием данных о взаимосвязи между нарушениями моторики пищевода и желудка с дисфункцией АНС у данной категории пациентов. Следует отметить, что немногочисленные представленные по этому разделу исследования проведены в основном в небольших по количеству группах пациентов, результаты, полученные в них, отражают только один из исследуемых факторов (моторику пищевода или желудка, функцию АНС), а не их совокупности, зачастую носят несопоставимый и противоречивый характер. Противоречия при анализе полученных данных по исследованию моторики пищевода и желудка, отсутствие полноценной информации о роли АНС в этих расстройствах явились побуждающим мотивом к выполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.
Цель исследования: определение взаимосвязи между нарушениями моторной функции пищевода и желудка и дисбалансом АНС у больных с различными формами ГЭРБ.
Задачи исследования:
1. Исследовать патологическую экспозицию кислоты у больных ГЭРБ в различных отделах пищевода методом внутрипросветной проксимальной 24-часовой рН-метрии.
2. Исследовать функциональную активность АНС у больных ГЭРБ посредством 24-часового измерения вариабельности сердечного ритма.
3. Исследовать моторную функцию пищевода у больных ГЭРБ методом внутрипросветной 24-часовой манометрии.
4. Исследовать моторную функцию желудка у больных ГЭРБ методом 24-часовой электрогастрографии.
5. Провести анализ взаимосвязи между патологической экспозицией кислоты в просвете пищевода, дисфункцией АНС, изменениями моторной функции пищевода, желудка.
6. На основе проведенного анализа разработать диагностический и лечебный алгоритм у пациентов с ГЭРБ.
Научная новизна исследования. У больных ГЭРБ на достаточном клиническом материале проведено одновременное 24-часовое исследование экспозиции кислоты в просвете пищевода, состояния АНС, моторики пищевода и желудка. Впервые перистальтическая дисфункция тела пищевода в его различных отделах оценена методом 24-часовой амбулаторной манометрии в зависимости от формы заболевания, тяжести повреждений, возрастных, половых и клинических проявлений заболевания. Впервые показана причинная связь между нарушением моторики пищевода и желудка, с одной стороны, и нарушением автономной нервной системы, с другой.
Практическая значимость работы. Выявленные связи между нарушением моторики пищевода, желудка и нарушением АНС у больных ГЭРБ позволяют выделить особую группу больных, которым необходимо назначение прокинетиков в добавление к стандартной терапии ГЭРБ ингибиторами протонной помпы.
Личный вклад автора
Автором лично проведены исследования моторики желудка и пищевода в изучаемых популяциях больных и здоровых лиц (стационарная и амбулаторная 24-часовая манометрия пищевода, 24-часовая рН-метрия и 24-часовая электрогастрография), изучена функциональная активность АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма. В последующем автором лично был проведен тщательный анализ и статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, сделаны обоснованные выводы и практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Методы 24-часовой манометрии и рН-метрии пищевода, 24-часовой электрогастрографии и оценка активности АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма в течение суток внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения 2-ой городской клинической больницы г. Ставрополя, гастроэнтерологического отделения СККЦ СВМП. Материалы диссертации внедрены в обучение врачей-курсантов и врачей-интернов на кафедре терапии факультета последипломного и дополнительного образования, студентов кафедры пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У больных ГЭРБ выявлена патологическая экспозиция кислоты в просвете пищевода, характеризующая нарушения основных параметров 24-часовой рН-метрии
2. Дисфункция АНС у больных ГЭРБ проявляется увеличением параметров, отражающих активацию ее симпатического (снижение парасимпатического) отдела, что свидетельствует о вагосимпатическом дисбалансе.
1. Дисфункция моторики пищевода характеризуется снижением эффективной, перистальтической функции и увеличением пропорции неэффективной сократительной деятельности, наиболее выраженными при эрозивной форме ГЭРБ, не зависимо от фазы пищеварения и положения тела пациента.
2. Нарушения моторной функции пищевода находятся в тесной обратной связи с дисфункцией АНС: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
3. Нарушение миоэлектрической функции желудка у больных ГЭРБ отмечаются в постпрандиальном периоде, и характеризуются снижением доли нормогастрии, увеличением - тахигастрии и бради-гастрии.
3. Миоэлектрическая дисфункция желудка и дисфункция АНС и находятся в прямой корреляционной взаимосвязи, характеризующейс: увеличением нестабильности пейсмекера желудка (повышение коэффициента неустойчивости доминирующей частоты) на фоне повы-шения симпатической (снижения парасимпатической) активности.
Публикации и апробация работы
Материалы диссертации изложены в 21 научной работе, в том числе в 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ, опубликованы и обсуждены на XIV, XV, XVI Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва 2008, 2009, 2010). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр терапии факультета последипломного образования и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».
Объём и структура диссертации
Диссертация содержит 170 страниц компьютерного текста, 78 таблиц, 64 рисунка, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 250 литературных источников, из которых 10 на русском и 240 на иностранных языках.
Диссертационное исследование выполнено на базе кафедры терапии факультета последипломного и дополнительного образования ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социальному развития» в соответствии с планом научных исследований. Номер государственной регистрации 01201062094
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика обследованных больных
В исследование вошли 63 пациента с ГЭРБ, средний возраст которых оказался равным 40,6±1,7 лет. Женщины составили 55,6% обследованных (35 человек) со средним возрастом 41,7±1,8 лет, мужчины - 44,45% (28 человек), со средним возрастом 39,7±2,2 лет. После эндоскопического исследования и проведения 24-часовой рН-метрии у 28,6% мужчин (8 человек) диагностирована НЭРБ, у 71,4% (55 человек) - эрозивная форма ГЭРБ (ЭРБ). В этой группе больных А степень рефлюкс-эзофагита (РЭ) выявлена у 35,7% (10 человек), В степень - у 10,7% (3 человека), РЭ C-D градации - у 7,1% (2 человека). У женщин НЭРБ выявлялась в 60% случаев (21 человек), А степень РЭ - в 31,4% (11 человек), В степень - в 5,7% (2 человек), рефлюкс-эзофагит C-D - в 2,9% (1 человек). Таким образом, у мужчин преобладала ЭРБ со среднетяжёлой и тяжёлой степенью РЭ, а у женщин превалировала НЭРБ и лёгкая степень РЭ.
Методы исследования
Все исследования проводились в соответствии с рекомендациями, дан-ными в руководствах «Practical Guide to Gastrointestinal Function Testing» и «Clinical Measurement in Gastroenterology». Используя маркировочные кнопки на регистрирующем аппарате, исследуемые отмечали начало и окончание приёма пищи, время сна, а также появление симптомов (изжога, тошнота, рвота, ощущение тяжести в эпигастральной области, быстрого насыщения). Вместе с тем, пациентам рекомендовалось в дневнике отмечать время каждого эпизода и характер принимаемой пищи. Перед исследованием моторной функции и внутрипросветного рН пищевода определяли местонахождение верхнего края НПС для точного размещения манометрического катетера и рН-сенсора. Определение расположения сфинктера (расстояние от ноздрей до начала НПС) пациента проводили посредством стационарной манометрии с использованием методики открытого катетера с помощью пневмогидравлической капиллярной инфузионной системы фирмы «Albyn Medical» (Великобритания), соединенной датчиками с устройствами регистрации и анализа показателей. Моторная функция пищевода исследовалась посредством 24-часовой амбулаторной манометрии с помощью катетера с тремя микротрансдьюсерами (Kоnigsberg Instruments, Pasadena, CA; США), расположенными на расстоянии 5 см друг от друга, соединенных с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Дистальный микротрансдъюсер манометрического катетера и рН-электрод располагали на расстоянии 5 см выше верхнего края НПС после их трансназального введения. Микротрансдьюсеры манометрического катетера позволяют точно измерять изменения давления в диапазоне от -50 до 150 мм рт.ст., а их расположение (5, 10 и 15 см от верхнего края ВПС) позволяло оценивать параметры в нижней, средней и верхней третях пищевода. Перед введением манометрического катетера проводили его калибровку в диапазоне давления от 0 до +50 мм рт.ст. Экспозицию кислоты в пищеводе оценивали по параметрам 24-часового мониторирования рН в его просвете с помощью сурьмяного электрода (Synectics Medical Inc., Швеция), соединенного с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Параметры 24-часовой манометрии и рН-метрии исследовались в положении стоя и лежа. Одновременно с исследованием моторной функции пищевода проводили исследование моторики желудка и функциональной активности АНС. Исследование моторной функции желудка проводили посредством 24-часовой электрогастрографии (ЭГГ). Запись параметров ЭГГ проводилась с помощью двух активных биполярных электродов и референтного электрода, соединенных с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Два биполярных Ag-AgCl-электрода и референтный электрод крепились на коже в соответствии со стандартными рекомендациями. Регистрацию ЭГГ проводили в течение 24 часов. Показатели оценивали натощак, после приёма стандартного тестового завтрака (430 ккал), а также после пищевой нагрузки в течение суток. Оценке подлежали следующие параметры: % нормогастрии (% времени, при котором регулярная миоэлектрическая активность желудка не выходила за рамки диапазона 2-4 цикла/мин), % бради- и тахигастрии, соответственно, <2 и >4 циклов/мин, доминирующая частота в циклах/мин. (DF цикл/мин.), коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (DFIC %), коэффициент мощности (КМ). Для одновременной регистрации параметров манометрии, рН-метрии и ЭГГ использовали MicroDigitrapper 4Mb; Synectics Medical Inc., Швеция. Исследование активности АНС проводилось одновременно с вышеуказанными исследованиями моторики пищевода, рН, и ЭГГ посредством анализа вариабельности сердечного ритма после регистрации ЭКГ-сигнала в течение 24-часов аппаратом CardioTens Meditech Hungary. При непрерывной записи ЭКГ детектировался каждый QRS комплекс, вычислялись интервалы (NN, normal-to-normal,), между смежными комплексами QRS, являющимися результатом деполяризации клеток синусового узла, либо определялась частота сердечных сокращений (ЧСС). На основе анализа серии ЧСС или интервалов NN, записанных за 24 часа, были определены статистические временные показатели: стандартное отклонение NN интервалов - (SDNN), стандартное отклонение средних NN, вычисленных за короткие (5-ти минутные) промежутки времени (SDANN), среднее значение 5-минутных стандартных отклонений NN интервалов, вычисленных за 24 часа (SDNN-индекс), показатели RMSSD, NN50, pNN50, TINN. Спектральный анализ коротких фрагментов записи при исследовании ВСР предполагает выделение двух компонентов мощности спектра: низкочастотный (LF) и высокочастотный (HF), а также их соотношения LF/HF, распределение которых варьируют в связи с изменениями автономных модуляций сердечного цикла.
После 24-часовой регистрации всех параметров функции пищевода и желудка аналоговые сигналы переносились в персональный компьютер и подвергались анализу с помощью программы Multigram version 6.20B2, Synectics, Швеция.
Контрольную группу составили 20 добровольцев со средним возрастом 24,3±12,5 лет, не имеющих в анамнезе заболеваний и хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта.
Сравнение средних величин показателей манометрии, рН-метрии, ЭГГ, вариабельности в группах здоровых и больных ГЭРБ проводилось методом одновариантного анализа (ANOVA) с применением непараметрических и параметрических критериев. Корреляционный и регрессионный анализ проводился с использованием статистических программ SPSS 17.0. и Epi Info. Разница между сравниваемыми средними значениями оценивалась с использованием величин стандартного отклонения и считалась достоверной при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Исследование экспозиции кислоты в пищеводе
Анализ результатов 24-часовой рН-метрии показал, что у больных ГЭРБ в сравнении с группой здоровых людей отмечается повышение экспозиции кислоты в пищеводе (рис. 1.).
Рис.1. Показатели 24-часовой рН-метрии у больных ГЭРБ и здоровых лиц
Так, в группе больных ГЭРБ среднее значение уровня рН, а также его медиана в течение всего периода исследования, независимо от фазы пищеварительного цикла, в положении стоя были достоверно ниже, чем в группе здоровых людей. При сравнении среднего значения рН в течение суток и его медианы в группах больных, различающихся по полу, отношению к курению и употреблению алкоголя, достоверно значимых различий не получено. В группе больных ГЭРБ общее количество рефлюксов было выше, чем в контрольной группе (139,53±23,47 и 31,3 ± 4,86, p<0,05, соответственно). Этот параметр также имел достоверное различие при сравнении указанных групп, если они находились в положении лежа. При сравнении указанных групп больных не было найдено статистически значимых различий в среднем значении количества рефлюксов в различные фазы пищеварительного периода (прием пищи и постпрандиальный), в положении стоя. Во время приема пищи количество рефлюксов было меньшим у мужчин, чем у женщин. Продолжительность наиболее долговременного рефлюкса была достоверно выше в группе больных ГЭРБ по сравнению с контрольной группой в вертикальном положении тела. Общее количество рефлюксов было одинаковым в группах НЭРБ и ЭРБ, курящих и некурящих, принимающих и не принимающих алкоголь. Количество патологических рефлюксов (рефлюксов, длящихся более 5 мин) было выше в группе больных ГЭРБ при сравнении с контрольной группой независимо от положения тела и фазы пищеварительного цикла; у больных, принимающих алкоголь, в сравнении с не употребляющими субъектами, особенно в постпрандиальном периоде. В этом периоде мы отметили достоверные различия при сравнении количества патологических рефлюксов у мужчин и женщин с увеличением их числа у вторых в сравнении с первыми. Не отмечено различий в количестве патологических рефлюксов у лиц, употребляющих и не употребляющих алкоголь, курящих и не курящих, имеющих ЭРБ и НЭРБ.