Таким образом, оперативное вмешательство оказывает влияние на серотониновые рецепторы сердца. Характер действия ложной овариэктомии зависит от типа рецепторов сердца. Если общее количество мест связывания, серотонина в сердечной мышце стойко повышается, число 5-НТ1-рецепторов прогрессивно уменьшается, 5-НТ3 - после кратковременного повышения возвращается к норме.
После истинного удаления яичников уровень специфического связывания [3H]-серотонина с разными подтипами рецепторов также изменялся неоднозначно. Характер изменений зависел от срока овариэктомии. Если через 1 неделю после удаления яичников количество всех исследуемых рецепторов уменьшалось, то через 2 недели общее количество серотониновых и 5-НТ3-рецепторов увеличивалось, а 5-НТ1-рецепторов оставалось пониженным. По данным литературы 5-НТ1-рецепторы в предсердных миоцитах связаны с мускариновыми К+ каналами, а 5-НТ3-рецепторы через афферентные пути блуждающего нерва регулируют тонус сосудов и ЧСС. Выявленные нами изменения, по-видимому, носят адаптивный характер, они могут лежать в основе патогенетических механизмов развития нарушения сердечного ритма, колебаний АД, сосудистого тонуса в период адаптации после овариэктомии.
Введение 17в-эстрадиола в течение 2 недель овариэктомированным крысам приводило к уменьшению повышенного количества серотониновых и 5-НТ3-рецепторов, и еще более снизило число 5-НТ1-рецепторов сердца (рис. 2).
* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р < 0,05)
Рис. 2. Изменение уровня специфического связывания [3H]-серотонина с МФГС у овариэктомированных крыс под действием препаратов женских половых стероидов
Назначение дидрогестерона возвращало к исходным показателям количества повышенных серотониновых и 5-НТ3-рецепторов и не влияло на количество 5-НТ1-рецепторов.
Фемостон также уменьшал общее количество серотониновых рецепторов в сердце, при этом число 5-НТ1-рецепторов значительно увеличивалось, а количество 5-НТ3-рецепторов не изменялось.
Таким образом, все изученные препараты оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца, уменьшая общее количество мест связывания серотонина в сердечной мышце, увеличенное вследствие хирургической овариэктомии. Эстрадиол и дидрогестерон снижают также количество 5-НТ3-рецепторов, число которых повышается после овариэктомии. Комбинация эстрадиола и дидрогестерона (препарат фемостон) приводит к потере модулирующего действия на 5-НТ3-рецепторы. Однако фемостон увеличивает количество 5-НТ1-рецепторов, сниженное после овариэктомии.
В целом ни один из исследованных препаратов не способен полностью компенсировать те нарушения серотонинергической системы сердца, которые возникают при овариэктомии.
После моделирования экспериментального инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии у ложноовариэктомировааных крыс общее количество серотониновых рецепторов сердца уменьшилось во все сроки наблюдения. Минимальный уровень отмечен через 7 суток. Инфаркт миокарда вызывал также уменьшение числа 5-НТ1-рецепторов, с минимумом через 7 суток, а количество 5НТ3 рецепторов уменьшалось в острейшем периоде (1 сутки) и повышалось в последующие сроки (рис. 3).
Таким образом, экспериментальный инфаркт миокарда влияет на серотонинергическую систему сердца. После перевязки коронарной артерии у крыс с сохраненными яичниками уменьшается общее количество серотониновых и 5-НТ1 - рецепторов и повышается число 5-НТ3-рецепторов в сердечной ткани.
* - достоверно по сравнению с ложноовариэктомированными крысами (р?0,05)
Рис. 3. Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень специфического связывания [3H]-серотонина с МФГС у ложноовариэктомированных крыс в динамике
серотониновый рецептор головной мозг
У крыс с удаленными яичниками общее количество мест связывания серотонина в сердце увеличивалось через 1 сутки, уменьшалось через 3 и 7 суток и вновь повышалось через 14 дней. Для сравнения: в группе ложноовариэктомированных крыс, перенесших окклюзионный инфаркт миокарда, на протяжении всего периода наблюдения общее количество серотониновых рецепторов уменьшалось. Число 5-НТ1-рецепторов у кастрированных крыс повышалось во все сроки экспериментального инфаркта миокарда. Между тем у крыс с сохраненными яичниками количество 5-НТ1-рецепторов уменьшалось во все сроки наблюдения. Количество 5-НТ3-рецепторов у крыс с истинной овариэктомией резко повышалось в 1 сутки с последующим стойким спадом в течение всего срока наблюдения, у ложнооперированных крыс - наоборот, снижение в 1 день коронарооклюзии сменяется подъемом уровня связывания с максимальным значением на 14 день исследования (рис. 4).
* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами (р?0,05). M±m, n=10
Рис. 4. Динамика уровня специфического связывания [3H]-серотонина с МФГС у овариэктомированных крыс в разные сроки после коронароокклюзии.
Итак, нами установлено, что при инфаркте миокарда изменяется количество мест связывания серотонина в сердце как у крыс с функционирующими яичниками, так и у кастрированных самок. Изменения носят противоположенный характер.
В ходе дальнейших исследований было выявлено, что заместительная терапия 17в-эстрадиолом снижает повышенную числосеротониновых рецепторов сердца через 1 и 14 суток после коронароокклюзии, 5-НТ1-рецепторов через 1, 3 и 7 суток, однако существенно его повышает на поздних сроках инфаркта миокарда, уменьшает количество 5-НТ3-рецепторов через 1 сутки, коррегирует сниженный уровень на 3 сутки, и повышает пониженный на 7 сутки и еще более снижает в поздние сроки экспериментального инфаркта миокарда.
Дидрогестерон практически не влияет на динамику общего количества серотониновых рецепторов сердца во все сроки после коронарооклюзии. Препарат снижает повышенную плотность 5-НТ1-рецепторов на 7 сутки, но в то же время еще больше повышает повышенный уровень на 1 и 14 сутки экспериментального инфаркта миокарда. Дидрогестерон уменьшает повышенное количество 5-НТ3-рецепторов в 1 сутки, практически не влияет на 3 день и повышает сниженный уровень на 7 и 14 сутки исследования.
Фемостон уменьшает общее количество серотониновых рецепторов сердца на 1 и 14 сутки и повышает сниженный уровень на 3 и 7 сутки коронарооклюзии, снижает плотность 5-НТ1-рецепторов в 1, 3 и 14 сутки исследования, еще более повышает на 7 день экспериментального инфаркта миокарда. Фемостон снижает плотность 5-НТ3-рецепторов сердца в 1 сутки, практически не влияет на 3 сутки, повышает пониженное количество рецепторов на 7 сутки и еще более снижает их на 14 сутки экспериментального инфаркта миокарда.
Таким образом наибольшее модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца в течение инфаркта миокарда оказывает заместительная терапия эстрадиолом и фемостоном. Наиболее чувствительно к препаратам женских половых стероидов общее количество серотониновых рецепторов (рис. 5).
Изучение серотониновых рецепторов головного мозга у самок крыс после ложной овариэктомии показало, что общее количество серотониновых рецепторов через 1 и 2 недели увеличилось более чем 2 раза по сравнению с интактными крысами, число 5-НТ1-рецепторов в первую неделю снизилось до 64,2%, далее до 27,6%, количество 5-НТ3-рецепторов повысилось до 139,3% через 1 неделю, с дальнейшим увеличением до 185,9% через 2 недели. Необходимо отметить, что характер изменений плотности серотониновых рецепторов в мозге был сходен с таковым в сердце.
Истинная овариэктомия еще более увеличивает плотность с серотониновых и 5-НТ3-рецепторов в головном мозге и уменьшает количество 5-НТ1-рецепторов. Сходная картина отмечалась и в сердце. Однако увеличению общего количества серотониновых рецепторов в сердечной мышце предшествовало их снижение.
* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р?0,05).(М±m), n=10
Рис. 5. Динамика специфического связывания [3H]-серотонина с МФГС в разные сроки инфаркта миокарда под действием фемостона.
Выявленное нами увеличение количества серотониновых и 5-НТ3-рецепторов мозга после овариэктомии по-видимому носят адаптивный характер, способствуя изменению полового, пищевого поведения, снижению либидо в период менопаузы. Однако, по данным литературы уменьшение количества 5-НТ1-рецепторов головного мозга способствует снижению двигательной активности, развитию депрессии, агрессии, ослаблению мнестических функций, а резкое увеличение количества 5-НТ2-и 5-НТ3-рецепторов - расстройствам психики.
Далее было исследовано действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга. Так как хирургическая овариэктомия увеличивала общее количество серотониновых рецепторов, то 17в-эстрадиол и фемостон, уменьшая её, оказывали модулирующее действие. Что касается дидрогестерона, то он еще более увеличивал число серотониновых рецепторов. Уменьшенное, после хирургической овариэктомии количество 5-НТ1-рецепторов головного мозга 17в-эстрадиол и фемостон еще более снижали, а дидрогестерон его компенсировал. Однако он уменьшал количество 5-НТ3-рецепторов (рис. 6).
* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р < 0,05)
Рис. 6. Изменение уровня специфического связывания [3H]-серотонина с МФГМ у овариэктомированных крыс под действием препаратов женских половых стероидов
Таким образом, препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на отдельные типы серотониновых рецепторов, но не способны полностью восстановить серотонинергическую систему мозга, нарушенную вследствие овариэктомии.
Исследование уровня специфического связывания [3H]-серотонина с МФГМ ложноовариэктомированных крыс выявило влияние коронарооклюзии на серотониновые рецепторы мозга. Экспериментальный инфаркт миокарда приводит к уменьшению общего количества серотониновых рецепторов в головном мозге крыс через 1 и 7 дней после коронароокклюзии. Количество 5-НТ1-рецепторов мозга повышается через 1 и 7 суток. Уменьшение количества 5-НТ3-рецепторов в первые дни экспериментального инфаркта миокарда через две недели сменяется их резким подъемом.
Итак, экспериментальный инфаркт миокарда у крыс с функционирующими яичниками изменяет плотность серотониновых рецепторов головного мозга. При этом, общее количество мест связывания и число 5-НТ3-рецепторов преимущественно уменьшается, а плотность 5-НТ1-рецепторов увеличивается.
У кастрированных крыс резкий подъем общего количества серотониновых рецепторов через 1 день после коронароокклюзии сменяется спадом на 3 и 7 день, с последующим значительным подъемом на 14 день экспериментального инфаркта миокарда.
Плотность 5-НТ1-рецепторов головного мозга у овариэктомированных крыс повышается во все сроки экспериментального инфаркта миокарда с максимальным значением на 14 день. Максимальное количество 5-НТ3-рецепторов головного мозга отмечается в 1-й день инфаркта миокарда, минимальное - на 3 день, с возвращением к уровню овариэктомированных крыс без инфаркта миокарда к 7 и 14 дню.
Таким образом, дефицит женских половых гормонов значительно влияет на динамику серотонинергической системы головного мозга в течение экспериментального инфаркта миокарда.
Обращает на себя внимание, тот факт, что у кастрированных крыс с инфарктом миокарда характер изменений количества серотониновых рецепторов в мозге совпадает с таковым в сердце.
Заместительная гормональная терапии оказала влияние на серотониновые рецепторы головного мозга кастрированных крыс с инфарктом миокарда 17в-эстрадиол снижаел повышенный уровень серотониновых рецепторов мозга в 1 и 14 день инфаркта миокарда, повышал сниженный уровень на 3 день, и еще более снижал низкий уровень специфического связывания на 7 день инфаркта миокарда. Препарат снижал повышенный уровень 5-НТ1-рецепторов головного мозга у кастрированных крыс лишь на 14 день инфаркта миокарда, еще более повышая количество рецепторов в 1, 3 и 7 день инфаркта миокарда. Препарат снижает повышенный уровень 5-НТ3-рецепторов головного мозга в 1 день инфаркта миокарда, повышает пониженный уровень на 3 день и снижает на 7 и 14 день инфаркта миокарда.
Дидрогестерон снижает повышенный уровень серотониновых рецепторов мозга в 1 и 14 день инфаркта миокарда и повышает сниженный уровень на 3 и 7 день. Повышенный уровень 5-НТ1-рецепторов под действием препарата снижается в 1 и 14 день инфаркта миокарда, еще более повышается на 3 день коронарооклюзии. Повышенный уровень 5-НТ3-рецепторов головного мозга снижается в 1 день инфаркта миокарда, пониженный повышается на 3 день, снижается на 7 и повышается на 14 день экспериментального инфаркта миокарда.
Заместительная терапия фемостоном снижает плотность серотониновых рецепторов головного мозга во все сроки экспериментального инфаркта миокарда. Препарат снижает повышенный уровень 5-НТ1-рецепторов в 1 и 7 день инфаркта миокарда, еще более повышает высокий уровень на 3 день и практически не изменяет его на 14 день экспериментального инфаркта миокарда. Он также снижает повышенную плотность 5-НТ3-рецепторов головного мозга у овариэктомированных крыс в 1 день инфаркта миокарда, повышает пониженный уровень на 3 день, повышает на 7 день и снижает на 14 день инфаркта миокарда.