2
Тюменский Государственный Медицинский Университет
Болезнь Гентингтона
Гавриков М.В
Предметом работы является изучение синдрома Гентингтона. Болезнь Гентингтона (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона или Хантингтона) -- генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств.
С течением времени, актуальность проблем, связанных с лечением и профилактикой заболеваний нервной системы, возросла. Перед ней поставлены основные задачи:
• Установить причину появления заболеваний нервной системы;
• Обеспечить совершенствование общих методов неврологической диагностики;
• Внедрить новые технологии в процесс лечения и профилактики заболеваний;
• Разработать эффективные методы терапии;
• Повысить результативность лечения заболеваний нервной системы, включая инфекционные и нервно-мышечные;
Этиология заболевания. Хорея Гентингтона (хроническая прогрессирующая хорея) относится к наследственным заболеваниям с доминантным типом наследования и с почти полной пенетрантностью мутантного гена. Если один из родителей страдает болезнью Хантингтона, то шансы новорожденного ребенка оказаться ее жертвой составляют 50%. Эта закономерность была установлена очень давно. Со становлением медицинской генетики стал понятен и ее смысл - в основе болезни лежит доминантная генная мутация. Новые мутации встречаются крайне редко, поэтому отсутствие положительного семейного анамнеза свидетельствует либо в пользу другого диагноза, либо о том, что данные родословной неверны или неполны.
В 1993 году было доказано, что генетический дефект при хорее Гентингтона локализуется на коротком плече хромосомы 4 (рис. 3) (локус 4р16.3) и состоит в увеличении количества повторов ("экспансии") тринуклеотидного фрагмента цитидин - аденин - гуанидин (ЦАГ) в зоне ДНК, кодирующей белок гентингтин. У здоровых людей число повторений тринуклеотида ЦАГ не превышает 33, при хорее Гентингтона -- от 38 до 121. Чем больше количество повторов тринуклеотида, тем раньше дебютирует заболевание (феномен "антиципации"). Темпы развития двигательных и психических расстройств не зависят от числа тринуклеотидных повторов.
Патогенез. Нарушение соотношения между холинергической и дофаминергической медиаторными системами; вследствие дегенерации холинергических интеррецепторов имеет место снижение содержания АХ, повышение уровня дофамина и чувствительности дофаминергических рецепторов. хорея гентингтон неврологический мышечный
Ген хореи Гентингтона (HTT - huntingtin, IT15) локализуется на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Локус huntingtin довольно крупный, что составляет по протяженности около 180 килобаз и кодирует протяженный протеин, состоящий из 3144 аминокислот. В состав его молекулы входит фрагмент, содержащий цепочку, образованную из повторяющихся молекул аминокислоты глутамина. У здоровых людей число таких повторов составляет от 8 до 35, а у носителей мутантного гена их 36 и больше. Этот избыток глутамина и превращает безобидный хантингтин в мощнейшее оружие, разрушающее нервные ткани. Чем больше количество повторов тринуклеотида, тем раньше дебютирует заболевание (феномен "антиципации"). Темпы развития двигательных и психических расстройств не зависят от числа тринуклеотидных повторов.
Ген huntingtin экспрессируется во многих клетках. Данный ген экспрессируется в двух альтернативных формах в различных клетках эмбриона и зрелого организма. Больший транскрипт размером 13,7 килобаз в основном экспрессируется в клетках мозга как эмбриона, так и взрослого организма.
Меньший транскрипт размером 10,3 килобазы экспрессируется в более широком диапазоне клеток.
Ген HTT, присутствующий у всех людей, кодирует белок хантингтин (Htt). Белок Huntingtin необходим для нормального развития и выживания клетки. При апоптозе huntingtin специфически расщепляется цистеиновой протеазой (apopain). Скорость расщепления huntingtin значительно возрастает при наличии длинных полиглутаминовых треков, обусловливающих несвоевременный апоптоз и как следствие хорею Гентингтона. Этот ген содержит в себе участок с повторяющейся последовательностью трёх азотистых оснований -- цитозин-аденин-гуанин (то есть, CAGCAGCAG…). Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, поэтому синтезируемый белок хантингтин содержит последовательность глутаминовых аминокислот, называемую полиглутаминовый тракт.
Хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Результаты исследований показали, что цитоплазматические и ядерные агрегаты huntingtin обладают равной токсичностью и что протеолиз является необходимой ступенью для вхождения белка huntingtin в ядро.
Функции HTT. HTT образуется во всех клетках млекопитающих. Наибольшая его концентрация -- в головном мозге и яичках, а также в умеренных количествах в печени, сердце и лёгких. Функция Htt у человека не ясна. Он взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции, передаче сигнала в клетке и внутриклеточном транспорте. Некоторые функции Htt обнаружены в экспериментальных моделях животных: играет важную роль в развитии эмбриона и связан с гибелью эмбриона при отсутствии белка. Он также выступает в качестве анти-апоптозного агента, предотвращая запрограммированную гибель клеток, и контролирует образование нейротрофического фактора мозга (белок, защищающий нейроны и регулирующий их образование во время нейрогенеза). Если экспрессия Htt возрастает, выживаемость нервных клеток увеличивается и эффект mHtt уменьшается, наоборот, понижение экспрессии Htt даёт картину более типичную присутствию mHtt. У людей разрушение нормального гена не приводит к болезни. В настоящее время считается, что болезнь вызывает не недостаточное образование Htt, а усиление токсического эффекта mHtt.
Клеточные изменения под действием mHtt. Под действием образовавшегося mHtt происходит множество изменений в клетке, что вызывает болезнь Хантингтона. Удлинение полиглутаминовой последовательности изменяет конформацию белка хантингтина и прочно соединяет его с другими белками. Это приводит к агрегации хантингтина, при этом образуются так называемые внутриклеточные тельца включения. Эти включения механически препятствуют движению везикул, содержащих нейромедиаторы, через цитоскелет, что нарушает передачу сигналов в нейронах. Тельца включения обнаруживаются как в ядрах клеток, так и в цитоплазме. Некоторые эксперименты показали, что они могут быть токсичны для клеток, а другие -- что тельца, наоборот, защищают нейрон от смерти, аккумулируя мутантный хантингтин, и именно неагрегированный белок токсичен.
Существует несколько путей, при которых mHtt вызывает гибель клеток. К ним относят: влияние на белки-шапероны; взаимодействие с каспазами, которые участвуют в апоптозе; токсическое действие глутамина на нервные клетки; нарушение выработки энергии в клетках и влияние на экспрессию генов. Токсическое действие mHtt значительно усиливается при взаимодействии с белком RASD2 (Rhes), который образуется преимущественно в стриатуме. RASD2 вызывает сумоляцию (SUMOylation) mHtt к образованию белковых сгустков и дезагрегации -- исследования в культуре клеток показали, что сгустки менее токсичны, чем дезагрегированная форма.
Макроскопические изменения под действием mHtt. Болезнь Хантингтона поражает специфические области мозга. Наиболее заметные ранние изменения затрагивают область базальных ганглиев, называемую полосатым телом, которое состоит из хвостатого ядра и скорлупы. Другие повреждаемые области включают чёрную субстанцию, 3, 5 и 6 слои коры головного мозга, гиппокамп, клетки Пуркинье в мозжечке, боковые туберальные ядра гипоталамуса и часть таламуса. Эти области получают повреждения в соответствии с их структурой и типами содержащихся в них нейронов, уменьшаясь в размерах в связи с гибелью клеток. Звёздчатые нейроны полосатого тела наиболее уязвимы, особенно проецирующиеся в направлении поверхности бледного шара, вставочные и звёздчатые нейроны, проецирующиеся к центру бледного шара, получают меньше повреждений.
Болезнь Хантингтона также вызывает аномальное увеличение астроцитов.
Базальные ганглии -- часть головного мозга, наиболее заметно повреждающиеся при болезни Хантингтона -- играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Их функция полностью не ясна, но современные теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы. Базальные ганглии в норме ингибируют большое число контуров (circuit), генерирующих специфические движения. Для инициации специфических движений кора посылает сигналы базальным ганглиям для снятия ингибирования. Повреждение базальных ганглиев может привести к снятию ингибирования или его постоянным неконтролируемым изменениям, что служит причиной затруднения начала движения или к их непроизвольной инициации, или движение может быть прервано до или после достижения желаемого результата. Накапливающиеся повреждения в этой области приводят к беспорядочным движениям, характерным для болезни Хантингтона.
Клиника. Трудности определения начала и, следовательно, продолжительности хореи Гентингтона нередко напоминают аналогичные трудности при шизофрении. Как и шизофрения, гентингтоновская хорея может развиваться на фоне столь выраженных преморбидных отклонений, что трудно определить, идет ли речь о постепенном, "вялом" развитии болезненного процесса или об особом преморбиде. С.Н. Давиденков (1932) отметил, что хорея Гентингтона обычно развивается "на почве нервного дефекта". F.Kehrer (1928, 1939) считал, что в большинстве случаев -- по наблюдениям Э.Я.Штернберга (1967) в 60 %, а по данным E.M.Hughes (1925) в 30 % --до возникновения явных расстройств наблюдаются отчетливые психопатические нарушения, задержка умственного развития или признаки моторной неполноценности (неповоротливость, неуклюжесть, разболтанность, недостаточная координация движений, плохой почерк и т.п.).
Первые симптомы болезни Гентингтона могут появиться в возрасте 30-35 лет. Болезнь прогрессирует медленно, но неумолимо, вызывая нарастание таких симптомов, как:
• Расстройство интеллекта -- способность к логическому и абстрактному мышлению снижается, внимание ослабевает, происходят изменения в структуре личности человека. Способность критики к своему поведению и состоянию отсутствует. У больных появляется неусидчивость, суетливость в движениях.
• Хореическая гиперкинезия -- возникновение непроизвольных быстрых и беспорядочных движений в разных группах мышц, обусловленное снижением тормозного влияния коры на двигательные нервы. Тонус мышц постепенно ослабляется. Сначала у больного изменяется походка (она становиться танцующей и шаткой, как у пьяного), на поздних стадиях человек уже не может передвигаться без посторонней помощи.
• Повышенная возбудимость, эмоциональные нарушения. Больной подвержен внезапным немотивированным приступам ярости, паники, тревоги, депрессии. У больного может развиться гиперсексуальность или появиться суицидальные тенденции.
• Речевые расстройства, также сопровождающиеся приступами непроизвольных движений в мышцах. Больной при разговоре причмокивает, гримасничает, шмыгает носом, всхлипывает, у него могут беспорядочно двигаться глазные яблоки. На поздних стадиях речь становится совершенно невнятной, глотание затрудняется.
• Нарушения сна.
• Эндокринные расстройства.
• Слабоумие (деменция) -- это состояние развивается на последних стадиях заболевания. Могут появиться бред и навязчивые состояния.
Через 15-20 лет после начала заболевания развиваются осложнения болезни. Может развиться пневмония, сердечная недостаточность, прогрессирующее нервное и физическое истощение (кахексия). Данные осложнения обычно и являются причиной летального исхода больного хореей Гентингтона.
Деменция при хорее Гентингтона в отличие от других форм слабоумия при первично дегенеративных атрофических процессах имеет ряд клинических особенностей. Как уже отмечалось, заболевание прогрессирует сравнительно медленно. Кроме того, далеко не всегда слабоумие становится тотальным, иногда развитие деменции надолго приостанавливается. Эти особенности определяют относительную доброкачественность развития слабоумия при хорее Гентингтона. Некоторые больные могут долго или постоянно оставаться вне больницы и выполнять несложную, привычную работу. Даже в случаях далеко зашедшей деменции нередко сохраняется элементарная ауто- и аллопсихическая ориентировка.
Деменция - это диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами. Деменцию могут вызвать различные патологические процессы; клиническая картина зависит от предшествующего темперамента больного, возраста начала болезни и локализации процесса, его характера и скорости прогрессирования.
Деменция при болезни Гентингтона отличается диссоциацией между долго сохраняющейся способностью обслуживать себя в домашней обстановке и явной интеллектуальной несостоятельностью в ситуациях, требующих продуктивной умственной работы (осмысление новых задач, понятийное мышление, обобщение, приобретение новых навыков и т.п.). Такое преимущественное поражение наиболее сложных и дифференцированных форм интеллектуальной деятельности напоминает клиническую картину начального слабоумия при болезни Пика. Характерной особенностью хореатической деменции является также выраженная неравномерность умственной работоспособности. В ее основе лежат грубые нарушения внимания и непостоянство установок больных, в результате чего они легко теряют направление и цели мыслительной деятельности. Мышление больных хореей Гентингтона производит впечатление "скачкообразного" в связи с постоянными изменениями направления. Эти особенности нарушения мышления дали основание некоторым зарубежным авторам [Kleist К., 1998]. Говорить о «хореатической деменции» как об особом клиническом типе слабоумия, при котором обнаруживается внешнее сходство между ходом мышления и гиперкинезами.