Материал: Биомаркеры перинатального поражения центральной нервной системы

Уровень НСЕ в крови и ликворе у новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается >25 нг/мг, при этом отмечается прямая зависимость между тяжестью гипоксически-ишемической энцефалопатии и уровнем НСЕ как у доношенных [11], так и у недоношенных детей [12]. У детей, перенесших ГИЭ, уровень НСЕ после рождения постепенно снижается, причем при терапевтической гипотермии уровень НСЕ снижается интенсивнее [13]. К тому же мониторинг уровня НСЕ может иметь высокое прогностическое значение. Так, уровень НСЕ в крови >45 нг/ мл может говорить о высоком риске неблагоприятных последствий: гибели или развития больших неврологических нарушений - детского церебрального паралича (ДЦП), задержки умственного развития или симптоматической эпилепсии (табл. 2).

Протеин S-100

S100 - семейство низкомолекулярных (9-13 кДа) кальцийсвязывающих белков, насчитывающих 25 различных белков, распространенных в различных тканях. Данное семейство было открыто в 1965 г. в виде отдельной белковой фракции, оно получило свое название в связи с растворимостью в 100% сульфате аммония. В последующем была обнаружена неоднородность

белков этой фракции. Вследствие его обилия в нервной системе и ограниченности иммунохимических систем на тот момент, S100 расценивался как нейроспецифический глиальный протеин, но в 1981 г. было доказано, что его распространение не ограничено мозговой тканью. По мере выявления отдельных белков данного семейства был выделен белок S100B, обладающий самой высокой нейроспецифичностью, так как у млекопитающих он наиболее распространен в глиальных клетках центральной (астро-циты) и периферической (шванновские клетки) нервной системы, а также в меланоцитах, хондроцитах и адипоцитах.

Физиологическая роль кальцийсвязывающих белков заключается в связывании свободных ионов кальция для передачи внутриклеточного сигнала, а также для предотвращения взаимодействия с фосфатами и образования нерастворимого фосфата кальция.

У неврологически здоровых новорожденных уровень протеина S100В выше, чем у взрослых, причем у недоношенных уровень S100 и S100B в крови, моче и слюне более высокий по сравнению с доношенными [22, 23], вероятно, вследствие более высокой проницаемости незрелого гематоэнцефалического барьера. В пупочной артерии уровень S100B выше по сравнению с пупочной веной [9, 24], что вкупе с данными о его нормальном уровне в сыворотке

матери при гибели плода позволяет предположить его частичную утилизацию в плаценте при непроницаемости через плацентарный барьер.

Уровень белка выше после вагинальных родов, чем после кесарева сечения [24], что наряду с более высокими уровнями глюкозы и лактата, более низким рН и избытком оснований может быть объяснено более высоким родовым стрессом плода при вагинальных родах, особенно затяжных. Есть данные, что гемолиз влияет на уровень S100, а это может иметь значение при гемолитических состояниях [9]. Данные о зависимости уровня S100 от пола ребенка разнятся: одни исследователи выявили такую зависимость с более высоким уровнем у девочек, другие же данную зависимость отрицают [25].

По имеющимся данным, средний уровень S100 и S100B в крови у здоровых новорожденных <1,0 нг/мл у доношенных (но может достигать 1,79 нг/мл) и >1,0 нг/мл у недоношенных (см. табл. 2). В ликворе средний уровень S100 - 1,5 нг/мл, а уровень S100B в моче - ≤1,0 нг/мл у доношенных и 6,8 нг/мл у недоношенных. Уровень S100 в крови новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается выше 2,35 нг/мл. При этом наблюдается корреляция уровней S100 и S100B с тяжестью ГИЭ. Уровень S100B крови при легкой ГИЭ превышает 1,72 нг/мл, при среднетяжелой и тяжелой ГИЭ - 3,61 нг/мл. У детей с ГИЭ точка отсечки уровня S100B в первой моче составляет 0,41 нг/мл, достигая пиковой концентрации 28,4 нг/мл в 1-е сутки жизни. При наличии ГИЭ у доношенных новорожденных уровень S100, повышенный в 1-е сутки, снижается с достижением нормы к 14-м суткам [22], при проведении гипотермии снижается быстрее [20].

Также выявлена важная прогностическая роль протеинов S100 и S100B в крови и мочи новорожденного. По данным ряда статей, при превышении уровня в крови 12 нг/мл белка S100 и 1,6 нг/мл белка S100B имеется неблагоприятный исход ГИЭ. Медиана прогностически важного уровня S100B в моче составляет 0,23 нг/мл при благоприятном и 0,28 при неблагоприятном исходе. Кинетика S100B в первые дни жизни также может играть важную прогностическую роль. Нарастание в динамике концентрации протеина S100B в моче от 0-го к 72-му часу жизни имеет неблагоприятное прогностическое значение, в противоположность снижения у группы новорожденных, не имеющих неблагоприятного исхода [26, 27].

Основной белок миелина

Основной белок миелина (ОБМ, myelin bask protein, MBP) - один из белков миелиновой оболочки ЦНС. Миелин характеризуется высоким содержанием протеинов (2530%), состоящих из 342 различных белков. Основной белок протеина (ОБП) относится ко второму по распространен- ности после миелин-ассоциированного протеина белку центральной (35%) и периферической (15-20%) нервной системы, характеризуется высоким содержанием (около 25%) основных (катионных) аминокислот. У человека встречаются 3 изоформы данного белка с молекулярной массой 17,5, 18,5 и 21,5 кДа.

В формировании и поддержании миелинового слоя принимает участие олигодедроглия, на основании этого ОБМ относят к глиальным маркерам. При фокальном инфаркте мозга ОБП может служить маркером субкортикального поражения ЦНС. Уровень ОБМ крови повышается

при внутричерепных кровоизлияниях, опухолях ЦНС, ишемическом инсульте, травмах [43].

На основании ограниченного количества работ известно, что уровень ОБМ в крови и ликворе у новорожденных с НЭК повышается в течение первых 24 ч жизни и коррелирует с тяжестью последнего. В динамике к концу периода новорожденности уровень ОБМ снижается, кроме недоношенных и новорожденных детей с текущим инфекционным процессом [44-46].

Глиальный фибриллярный кислый протеин

Глиальный фибриллярный кислый протеин (Glial brillar acid protein, GFAP) относится к промежуточным филаментам цитоскелета, характерен только для астроцитов, в большей степени фибриллярных, известен еще как астроцитспецифичный церебропротеин (астропротеин). Незначительное количество GFAP обнаружено в хрусталике глаза, шванновских и тестикулярных клетках Лейдига, звездчатых клетках печени и поджелудочной железы, энтеральной глии, подоцитах, мезангиальных клетках и хондроцитах.

Уровень GFAP повышается в крови и ликворе при черепно-мозговых травмах, постреанимационном повреждении мозга, ишемическом инсульте [43], а также ГИЭ у ново- рожденных [47-49].

Уровень GFAP у неврологически здоровых новорожденных в пуповинной крови, по данным С. Ennen, повышается до 0,2 нг/мл. У детей с перинатальным поражением головного мозга он превышает 0,2 нг/мл, точка отсечки высокого риска патологических изменений на МРТ головного мозга - 0,15 нг/мл. Также выявлена прогностическая роль: медиана уровня GFAP в группе детей с летальным исходом составляет 0,61 нг/мл; в группе детей, имеющих бульбарные расстройства при выписке, - 0,26±0,1 нг/мл; у детей, вскармливаемых через соску, - 0,04±0,06 нг/ мл [47]. Данные М. Blennow тоже подтверждают повышение уровня GFAP у детей с перенесенной асфиксией по сравнению с контрольной группой, а также корреляцию с тяжестью энцефалопатии [49].

У недоношенных новорожденных, перенесших и не перенесших асфиксию, уровень GFAP в ликворе одинаковый (до 0,7 и 0,56 нг/мл соответственно), но по прошествии 1 дня жизни

уровень в группе недоношенных с развившейся перивентрикулярной лейкомаляцией достоверно выше (до 1,03 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (до 0,06 нг/мл) [48]. Постепенное высвобождение GFAP в ликвор описано и у взрослых пациентов, перенесших ишемический инсульт, с достижением максимальной концентрации к 2-4-му дню жизни [50].

Убиквитин С-терминальная гидролаза L1

Убиквитин карбоксил-терминальная гидролаза L1 (Ubiqitin С-terminal Hydrolase L1, UCHL-1) - один из ферментов деубиквитинизирующей системы, участвующей в регуляции внутриклеточных белков путем отщепления сигнального протеина убиквитина. UCH-L1 - нейронспецифичный белок, концентрируется в дендритах, составляет 1-5% от тотального растворимого протеина клетки, известен еще как протеиновый генный продукт 9,5 (PGP 9.5). При мутации гена, кодирующего убиквитингидролазы, в клетке происходит накопление дефектных белков с последующим развитием нейродегенеративного состояния.