[рис. R-CH2-CH2-COOH (это ВЖК) (Ацил-КоА-синтетаза, АТФАДФ+Фн, +HS-KoA) R-CH2-CH2-COSKoA (это ацил-КоА)(дегидрогеназа, ФАДФАДН2, Н2О, 2АТФ) R-CH=CH-COSKoA (это еноилацил-КоА)(еноилацилКоА-гидратаза, +Н2О) R-CH(ОН)-CH2-COSKoA (это -гидроксиацил-КоА) (дегидрогеназа, НАДНАДН2, Н2О, 3АТФ) R-C(O)-CH2-COSKoA (это -кетоацил-КоА) (тиолаза, +HS-KoA) R-COSKoA (это ацил-КоА) + CH3-COSKoA (это ацетил-КоА, идет в ЦТК где выделяется 12 АТФ)]
Так идет окисление всех ВЖК. В результате одного -цикла выделяется 5 молекул АТФ, АцКоА включается в ЦТК и дает еще 12 молекул АТФ. Т.о. в результате окисления 2-х углеродных атомов цепи ВЖК выделяется 17 молекул АТФ.
Окисление масляной кислоты.
Масляная кислота бутирил-КоА кротонил-КоА -гидроксибутирил-КоА ацетоацетил-КоА. Особенность последней стадии окисления ВЖК в том, что в тиолазной реакции образуется 2 молекулы Ац-КоА, одна из которых не проходила начальный этап -окисления с выделением 5 молекул АТФ.
АТФ(ВЖК)=n/2*17-6,
где:
n - количество углеродных звеньев ВЖК;
17 - количество молекул АТФ, выделяющееся в результате 1 бета цикла окисления (12 - ЦТК, 5 - само -окисление);
6 (1+5): 1 - та молекула АТФ, которая поглощается при активировании ВЖК;
5 - количество АТФ, которые не выделяются на последней стадиях окисления при превращении масляной кислоты.
Окисление ВЖК, имеющих нечётное количество углеродных звеньев.
Такие ВЖК поступают в организм человека с пищей морских организмов, растений, мяса жвачных животных и растений. Окисление происходит также, как и ВЖК, имеющих чётное число углеродных звеньев, но только до последней стадии, когда образуется пропионил-КоА.
CH3-CH2-COSKoA (это пропионил-КоА) (карбоксилаза, биотин), +СО2, +Н2О, АТФАДФ+Фн) СООН-СН(СН3)-СOSKoA (это метитмалонил-КоА) (мутаза) СООН-СН2-СН2-СOSKoA (это сукцинил-КоА)
Образующийся сукцинил-КоА является одним из метаболитов ЦТК, куда он вовлекается для своего дальнейшего окисления.
ВЖК, окисляясь в клетке, дают большое количество энергии в виде макроэргических связей в молекулах АТФ, которая (энергия) используется мышцами (сердечной, скелетными), нервной тканью, при длительных физических нагрузках, в стрессовых ситуациях.
Биосинтез глицерина и ВЖК в тканях
Биосинтез глицерина в тканях тесно связан с метаболизмом глюкозы, которая в результате катаболизма проходит стадии образования триоз. Глицеральдегид-3-фосфат в цитоплазме под влиянием глицерол-дегидрогеназы (НАДН2) превращается в глицерол-3-фосфат, занимающий центральное место в биосинтезе простых и сложных жиров. Глицерол-3-фосфат, ацилируясь, превращается в фосфатидную кислоту, из которой образуются нейтральные и сложные жиры (ФЛ).
Биосинтез ВЖК в тканях происходит в эндоплазматической сети. Исходным материалом синтеза ВЖК в тканях является ацетил-КоА, который в цитозоль поступает из митохондрий, где образуется при окислении метаболитов белков, углеводного и липидного обменов. Также может образовываться из цитрата, который в силу ряда причин (при гиподинамии, избыточном питании), когда значительно снижается интенсивность окислительных процессов в ЦТК (в митохондриях) выходит в цитозоль, тем самым стимулируя синтез ВЖК. Цитрат в цитозоле под влиянием лиазы распадается на АцКоА и ЩУК. АцКоА участвует в биосинтезе ВЖК, а ЩУК при участии малатдегидрогеназы (НАДН2) восстанавливается до малата, который возвращается в митохондрии, где вновь окисляется до ЩУК. Тем самым завершается внутренний челночный цикл.
Условием для биосинтеза ВЖК в тканях:
- наличие ацетил-КоА;
- наличие НАДФН2, поступающего для реакции синтеза из пентозного цикла;
- наличие специальных белков-переносчиков (НS-АПБ-ацил переносящие белки);
- наличие энергии в форме АТФ; СО2; Н2О;
- наличие ферментов синтеза ВЖК.
Процесс биосинтеза ВЖК циклический. Каждый цикл включает 6 этапов. Ацетил-КоА используется только на 1 этапе, как “затравка синтеза” с образованием 3-х углеродного соединения малонил-КоА.
1 этап - образование малонил-КоА:
СН3-СОSKoA (это ацетил-КоА) (АцКоА-карбоксилаза (биотин), +СО2, +Н2О, АТФАДФ+Фн) СOOН-СН2-СОSKoA (это малонил-КоА).
2 этап - перенос ацетила и малонила на специальные белки под действием соответствующих трансфераз:
СOOН-СН2-СОSKoA (это малонил-КоА) (малонилтрансфераза, +HS-АПБ, -HS-KoA) СOOН-СН2-СОSАПБ (это малонил-АПБ);
СН3-СОSKoA (это Ац-КоА)(ацилтрансфераза, +HS-АПБ, -HS-KoA) СН3-СОSАПБ (это ацетил-АПБ).
3 этап - конденсация малонила и ацетила под влиянием синтетазы (конденсирующий фермент):
СOOН-СН2-СОSАПБ (это малонил-АПБ) + СН3-СОSАПБ (это ацетил-АПБ)(конденсирующий фермент, -СО2, -HS-АПБ) СН3-С(О)-СН2-СОSАПБ (это ацетоацетил-АПБ).
4 этап - восстановление -кетоацетила-АПБ при участии редуктазы (НАДФН2):
СН3-С(О)-СН2-СОSАПБ (это ацетоацетил-АПБ) (редуктаза, НАДФН2НАДФ) СН3-СН(ОН)-СН2-СОSАПБ (это -гидроксибутирил-АПБ).
5 этап - дегидратация -гидроксибутирила-АПБ:
СН3-СН(ОН)-СН2-СОSАПБ (это -гидроксибутирил-АПБ)(дегидратаза, -Н2О) СН3-СН=СН-СОSАПБ (это кротонил-АПБ или еноилацетил-АПБ).
6 этап - восстановление еноилацетила-АПБ при участии редуктазы (НАДФН2):
СН3-СН=СН-СОSАПБ (это кротонил-АПБ)(редуктаза, НАДФН2НАДФ) СН3-СН2-СН2-СОSАПБ (это бутирил-АПБ).
Т.о., в результате первого цикла синтеза ВЖК образуется 4-х углеродный фрагмент. Далее, в зависимости от того какую ВЖК в клетке нужно синтезировать, будут последовательно и циклично присоединяться молекулы малонил-КоА. Завершается синтез любой ВЖК реакцией гидролиза с участием фермента деацилазы: R-СН2-СН2-COSАПБ (деацилаза, +Н2О, -HS-АПБ) R-СН2-СН2-COОН (это ВЖК).
Для расчета количества молекул АТФ, необходимых для синтеза ВЖК, а также количества синтеза и количества молекул малонил-КоА можно воспользоваться формулой: n/2-1, где n - количество углеродных атомов ВЖК.
Таким образом, в организме можно синтезировать все предельные ВЖК и непредельные ВЖК, имеющие 1 двойную связь.
Биосинтез холестерина (ХС)
Основа - циклопентанпергидрофенантрен
Биосинтез ХС в клетках печени, тонкого кишечника и кожи осуществляется из АцКоА, который освобождается в результате распада белков, липидов и углеводов. Эндогенный ХС синтезируется преимущественно в печени (85%), в небольшой степени в тонком кишечнике (10%) и коже (5%).
Всего в организме взрослого здорового человека массой 70 кг за сутки образуется 2,8-3,5 г ХС. С пищей за сутки в организм поступает около 0,3 г ХС. Источником ХС для организма человека являются липиды пищи и эндогенный холестерин. Печень участвует в распределении ХС между клетками органов и тканей через транспортные ЛП крови. На экспорт ХС синтезируется только печенью и тонкой кишкой.
Холестерин является обязательным компонентом клеток. Наиболее богата ХС плазматическая мембрана гепатоцитов, где на его долю приходится 30% всех мембранных липидов. В миелине уровень ХС составляет 20%. В свободном виде и в виде эфиров он содержится в ЛП крови, входит в состав жировых включений цитоплазмы.
В организме человека ХС выполняет следующие функции:
1. структурная - ХС является структурным компонентом биомембран клеток. Принимает участие в регуляции их проницаемости, регулирует активность ферментов, работу рецепторов и переносчиков биомембран;
2. метаболическая - связана с тем, что ХС является предшественником стероидных гормонов (андрогены, эстрогены, минерало- и глюкокортикоиды), витамина D3 и желчных кислот.
Процесс биосинтеза ХС сложный и многоступенчатый и включает 35 реакций. Детали синтеза ХС практического врача не интересуют, поскольку многочисленные попытки управлять этим процессом в терапевтических целях оказались безуспешными, но знать схему биосинтеза надо. Источником БС ХС является ацетил-КоА, который образуется в результате катаболизма белков, углеводов и липидов.
2 ацетил-КоА (2 углеродных атома) (ацетил-КоА-тиолаза) ацетоацетил-КоА (4С) (гидроксиметилглутарил-КоА-синтетаза, +АцКоА) -гидрокси--метилглутарил-КоА (6С) (редуктаза) 5 мевалоновая кислота (6С) (конденсация) сквален (30С) (циклизация) ланостерин (30С) (происходит деметилирование и перемещение двойной связи в кольце, -3СН3) холестерин (27С)
Освободившийся в результате распада клеток, ХС с помощью ЛПВП транспортируется в печень, где при участии цитохрома Р450 окисляется с образованием желчных кислот. примерно 80% окисленного ХС выводится с желчными кислотами через кишечник в виде капостеринов.
Патология липидного обмена
На этапе поступления с пищей. Обильная жирная пища на фоне гиподинамии ведёт к развитию алиментарного ожирения. Нарушение обмена может быть связано с недостаточным поступлением жира в организм с пищей, что приводит к развитию дерматитов, склероза сосудов из-за недостатка в незаменимых ВЖК. Полное исключение липидов из пищи ведет к авитаминозам (А, D, Е, К). Недостаточное поступление с пищей липотропных веществ ведет к нарушению синтеза ФЛ - структурных компонентов клеток - и в конечном итоге к развитию жировой инфильтрации печени, тканей (ФЛТГ). Липотропными веществами являются: холин, инозит, серин - обязательные структурные компоненты ФЛ, а также витамин В6 (ПФ) - кофермент декарбоксилазы серина, метионин - донор метильных групп при биосинтезе фосфатидилхолина, фолиевая к-та и витамин В12 - коферменты метил-ТФ.
На этапе пищеварения. При поражении печени, желчных путей, желчного пузыря, когда в результате воспалительных процессов нарушается синтез или выведение в кишечник желчных кислот, когда нарушается биосинтез ЛП крови. Наиболее часто эти нарушения связаны с нарушением экскреция желчных кислот, что ведет к скоплению желчи в желчном пузыре, насыщении ее ХС. В этих условиях могут образовываться холестериновые камни. Застой желчи, воспалительные заболевания в печени и желчном пузыре способствуют осаждению ХС. Центрами образования холестериновых камней служат слущивающиеся клетки эпителия, на которые осаждается эпителий. Развитие желчекаменной болезни приводит к нарушению оттока желчи в кишечник и нарушению перевариванию липидов. В крови наблюдается гиперхолестеринэмия.
Поражение поджелудочной железы, слизистой тонкой кишки ведёт к нарушению переваривания жира. Развивается стеаторея, когда содержание жира в тканях увеличивается и составляет более 50%, кал становится ахоличный (преобретает серовато-белый цвет). Причины - нарушение образования или выведения желчных кислот. Нарушается функция поджелудочной железы (образование липаз, фосфолипаз, холестераз), воспаление слизистой в тонкой кишке, нарушается всасывание.
Липидный обмен нарушается при сахарном диабете. Накопление недоокисленных веществ ведёт к развитию кетоза. В случае недостаточной выработки инсулина интенсивному окислению подвергаются липиды клеток, что сопровождается избыточным Ацетил КоА, а это усиливает синтез ХС (гиперхолестеринэмия).
На этапе обмена ХС. Самым распространённым заболеванием является атеросклероз, которое характеризуется отложением ХС в стенке сосудов и тканей. Вокруг ХС формируются бляшки, развивается соединительная ткань (склероз), развивается кальцификация сосудов, тромбозы, нарушается кровоснабжение тканей. Болезнь развивается тогда, когда между клетками тканей и ЛП крови нарушается гомеостаз, развивается гиперлипопротеинэмия. Как правило, в крови растёт содержание фракций ЛПОНП и ЛПНП, которые снабжают клетку ХС. Снижение содержания ЛПВП - назначение которых удалять избыточный ХС. В клетки сосудов проникают все ЛП за исключением хиломикронов. Поскольку в их состав входят ФЛ, ТГ и белки, они быстро распадаются и удаляются из клетки. ХС выходит в межклеточное пространство. Он является чужеродным, поэтому его окружают марофаги. Все вещества, фагоцитирующие ЛП крови, разрушают ферменты лизосом за исключением ХС. Накапливаясь в большом количестве, откладывается в межклеточном пространстве, инкапсулируясь соединительной тканью, он ведёт к развитию склероза, к образованию атеросклеротических бляшек. Развитию его способствует курение, употребление алкоголя, сахарный диабет, обильная жирная пища и гипертоническая болезнь, т.е. все заболевания, которые ведут к повреждению стенок сосудов токсинами.
Гормоны
Гормоны - мобильные посредники в регуляторной системе. Термин «гормон» - от латинского «побуждать к действию».
Гормоны - это вещества, синтезирующиеся специальными железами, транспортируемые кровью и воздействующие на различные органы.
Гормоны характеризуются:
- синтезируются железами внутренней секреции;
- действуют дистантно;
- строгая специфичность действия;
- высокая биологическая активность (концентрация 10-12-10-15 моль/л).
В настоящее время установлено, что гормоны образуются во всех тканях.
Выделяют гормоны:
- с эндокринным эффектом - гормоны, синтезируемые ЖВС и поступающие в кровь;
- с паракринным эффектом - гормоны образуются в одном месте и действуют рядом;
- гормоны с аутокринным эффектом - действуют на ту ткань, где и образуются.
Для каждого гормона существует ткань-мишень. По первым представлениям, ткань-мишень - это та ткань, в которой гормоны вызывают физиологические или биохимические изменения. Например, тиреотропный гормон действует на щитовидную железу, следовательно, ткань-мишень - щитовидная железа; для инсулина - печень, мышечная ткань, жировая ткань.
По современным же представлениям, ткань-мишень - это ткань, в которой имеются рецепторы к данному гормону.