Материал: бф 20.04

«Трансдермальные терапевтические системы (ттс)»

1. Что такое ттс и какую структуру она имеет?

Трансдермальные терапевтические системы – это дозированная лекарственная

форма, представляющая собой небольшого размера пленку. ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и лекарственное вещество.

ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов:

• Полимерный матрикс/Резервуар активных веществ.

Полимеры являются основой пэтча, именно они контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. В настоящий момент используются натуральные полимеры (производные целлюлозы, хитозан и т.д.) и синтетические полимеры (полиакрилат, полипропилен и т.д.)

• Активные вещества – в зависимости от поставленной задачи могут быть

разнообразными. Так в антицеллюлитных системах используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта экстракты водорослей и растений, для повышения упругости кожи и омолаживающих эффектов эластин, аминокислотные и пептидные комплексы.

• Энхансеры – повышают проходимость рогового слоя, взаимодействуя со

структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами)

• Адгезивный слой – обеспечивает тесный контакт между трансдермальной

системой и поверхностью кожи. Он должен хорошо прилипать и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя травмы коже. Для этой цели широко используют полиакрилаты и силикон.

• Ламинат – должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать

испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил, полиэтилен и полиэстер.

• Защитный слой – удаляется непосредственно перед нанесением трансдермального

пэтча на кожу.

2. Назовите 3 поколения лекарственных форм (лф). В чем отличия 1 и 2 поколения лф?

1 поколение – неизменное (немодифицированное высвобождение)

• распадаемость ЛФ и растворение ЛС – спонтанный процесс

• всасывание и распределение ЛС основано только на физ-хим свойствах ЛС

2 поколение – модифицированное высвобождение

• Избегается пики концентрации в плазме крови → лучше переносимость и эффективность

• Снижение частоты применения ЛП→ лучшее соблюдение курса лечения

• Может быть более экономичным

3 поколение – направленные системыдоставки ЛС (targeted distribution drug delivery systems –TDDS)

3. Каковы основные принципы развития ЛФ в настоящее время?

1. Модифицирование и усовершенствование уже существующих ЛФ 2 и 3 поколения по направлениям:

• Возможность постоянного неинвазивного введения лек. вещества (continuous release system)

• ЛФ пролонгированного действия (delayed delivery system)

• ЛФ контролируемого высвобождения (в определенные ткани, органы) – controlled delivery system

• Улучшение внешнего вида, вкуса ЛФ

2. Использование нано- и биотехнологий при разработке новых систем доставки лекарственных средств

3. Исследования корреляции in vivo и in vitro изучения биодоступности существующих ЛФ

4. Разработка новых носителей иммунной информации в вакцинах

4. Какое прикладное значение для клинической практики имеют новые системы доставки?

Создание новых систем и средств доставки лекарств имеет важное прикладное

значение, направленное на решение основных проблем клинической практики

• Повышение терапевтической эффективности

• Переносимости

• Безопасности лекарственной терапии.

Это направление существует параллельно с развитием фармакологии,

поиском и синтезом новых субстанций для лекарственных средств, отвечающих тем же запросам клинической практики, и является его завершающим этапом.

Контролируя процесс доставки лекарственных средств, можно управлять

терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта, при этом сократив кратность введения и повысив комплайентность больных к терапии.

5. Назовите основные методы модификации высвобождения и доставки лекарственных веществ (лв).

Основные методы модификации высвобождения и доставки лекарственных веществ:

• Физические (использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение или элиминацию; использование физических сил – диффузия, осмос, гидродинамика, аэродинамика, электромеханические, магнитные, ультразвук и т.п.);

• Химические (образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекулу лекарственных веществ, конъюгация с веществом-носителем; создание пролекарств);

• Технологические (создание матриц, однослойных или многослойных

оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование и микрокапсулирование; объединение частиц лекарственных веществ с разной скоростью высвобождения; иммобилизация, адсорбция, дисперсия в матриксах или на носителях; создание лекарственных терапевтических систем и т.п.).

Эти технологии находят применение в создании разных лекарственных

форм с контролируемым высвобождением: пероральных, биоадгезивных систем, трансдермальных пластырей, имплантов. Кроме того, для создания современных систем доставки лекарственных средств разрабатываются дополнительные

принципиальные технические средства и устройства (дозирующие насосы и устройства, микроинжекторы (микроиглы), автоматические портативные системы введения, микроэлектромеханические системы, микрочипы и т.п.).

6. Перечислите основные требования к «идеальной» системе доставки лв.

Идеальная система доставки лекарственных средств должна быть

• Инертной

• Биосовместимой

• Устойчивой

• Воспроизводимой

• Комфортной для пациента

• Безопасной

• Простой при использовании и удалении

• Пригодной для производства и стерилизации.

7. Приведите классификацию лф с модифицированным высвобождением (по технологии их создания).

По технологии создания лекарственных форм с модифицируемым высвобождением различают:

• монолитные (матричные) системы;

• резервуарные (мембранные) системы;

• насосные (осмотические) системы

8. Что такое матричные системы доставки, назовите их плюсы и минусы.

Основу монолитной системы составляет матрикс (матричная или сетчатая структура),

который может характеризоваться различными физико-химическими свойствами, быть растворимым или нерастворимым (рис. 1, 2). Матрицы могут набухать и медленно растворятся или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводиться в неизменном виде.

• Самые простые и дешевые.

• ЛВ равномерно диспергированои перемешано с носителем (монолитные системы).

• Срок действия − от нескольких недель до года и более.

• Скорость выделения ЛВ, место и время зависят от свойств матрицы (полимер, биополимер, ГАП).

• Материал-носитель ЛВ:

• “неразрушаемые” (силиконовый каучук, триацетатцеллюлоза, этиленвинилацетат);

• биодеградируемые полимеры.

Механизмы высвобождения ЛВ из матричных систем доставки:

1. пассивная диффузия (по градиенту концентрации);

2. биодеградация (растворение) условно разделяется:

• биодеструкция – быстрое проникновение внешней среды в полимер с последующим разрушением по всему объѐму (альбумины, декстран, полилактоза, фибриноген)

• биоэрозия – деструкция полимера с поверхности и последующее растворение олигомерныхпродуктов (поликарбоноваякислота)

• биорезорбция – деструкция полимера (например, полигидроксиалканоаты) посредством ферментативных и клеточных процессов (многоядерные клетки инородных тел)

Степень растворения матрицы в зависимости от соотношения мономеров

может длиться от нескольких дней до нескольких лет.

9. Что такое резервуарные системы доставки, назовите их плюсы и минусы.

Резервуарные (мембранные) системы доставки ЛС

Механизм: ЛВ высвобождается благодаря диффузии.

Конструкция:

• резервуар с ЛВ в твердом, концентрированном или жидком виде;

резервуар окружен полимерной мембраной;

• -внешняя пленка – имеет постоянные свойства (инертность, толщина, состав, пористость), что позволяет стабилизировать во времени выделение ЛВ в окружающую среду.

Контроль времени действия: мембрана изготавливается из биодеградируемых

или полупроницаемых полимеров.

Полупроницаемые полимеры используют также для создания:

-миниатюрных осмотических насосов;

-инфузионных насосов.

Схема высвобождения лекарств из резервуарных СДЛС:

(а) –трансдермальнаясистема;

(б) –имплантируемая

10. Приведите классификацию ттс по механизму высвобождения лв

По механизму высвобождения ЛВ различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими или магнитными силами.

• Лекарственные вещества может высвобождаться из лекарственных форм с помощью диффузии в растворимых системах или через нерастворимую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их активации под действием жидкости (набухания или биодеградации).

• Осмотическая система обеспечивает высвобождение лекарственных веществ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, содержащем молекулы лекарственных веществ и осмотическое вещество, окруженное полупроницаемой мембраной.

• Высвобождение лекарственных веществ возможно под действием магнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс магнетических материалов.

11. Перечислите основные функции систем доставки лв.

Основные функции систем доставки лекарственных средств с

целенаправленным высвобождением:

• доставка лекарственных средств к специфической камере (анатомической, фармакодинамической, фармакокинетической);

• доставка лекарственных средств к недоступным ранее местам действия (например, внутриклеточно);

• повышение биодоступности нестабильных быстродеградируемых лекарственных средств (например, пептидной природы, гормонов и т.п.);

• предупреждение нежелательного распределения и преждевременного метаболизма лекарственных средств;

• защита организма от нежелательных побочных эффектов, связанных с широтой распределения лекарственных средств;

• обеспечение контроля скорости высвобождения и действия лекарственных средств на уровне фармакологической мишени

12. Что такое пролонгированные лф? Приведите их классификацию по методам пролонгирования.

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения.

Классификация систем доставки ЛС по принципу работы

(пролонгирования)

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования

• Охлаждение тканей в месте инъекции (время эффекта 8-12 ч.)

• Повышение давления в кровеносных сосудах (8-12 ч)

• Блокирование почечных канальцев (натриевая соль этамида, 48 ч)

• Получение микрокристаллических суспензий в тканях (1-3 недели) основанна использовании веществ, замедляющих всасывание, инактивацию и выделение ЛВ из организма.

ФИЗИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования

• Покрытие оболочками гранул, таблеток, частиц лекарственного вещества

• Образование нерастворимых основ (каркасов)

• Микрокапсулировани (уреаза)

• Метод основан на изоляции ЛВ от биологических жидкостей: оболочки, формирование нерастворимых матриц (каркасные таблетки), микрокапсулирование и т.д.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования

1. Таблетки

• с полимерным покрытием (например, меркензим, вобэ-мугос,

время действия 8-12ч)

• на гидрофильной основе (буккальные, плавающие – хитозан)

• многослойные (напроксен)

• на труднорастворимой основе, каркасные (дурулы, лонтаб, время эффекта 6-10 ч)

• резинаты, ионекситены (анаприлин)

• орос (изосорбид динитрат, индометацин)

2. Гранулы с полимерным покрытием (время действия 8-12 ч)

• в таблетках-ретард (нитронг, сустак)

• в твѐрдых желатиновых капсулах (ретард, спансулы, пеллеты)

3. Капсулы

• дозатор

• пластмассовые

• металлические

• электронные (автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта)

• магнитоуправляемые

• миниосмотические системы

• капсула в капсуле

4. Транспортные терапевтические системы, имплантируемые в ткани и

полости тела

• таблетки (эспераль, золадекс)

• глазная терапевтическая система (окусерт)

• глазные лекарственные плѐнки (пилокарпин, сульфапиридазин)

• маточная терапевтическая система (прогестезерт)

• силиконовая капсула (норплант)

• ректальная терапевтическая система (осмет)

Технологический метод – самый древний – в средние века пилюли покрывали золотом или серебром, добиваясь более продолжительного эффекта активного начала. Основан на изменении скоростей растворения и диффузии.

• изменить скорость растворения ЛВ возможно следующими путями: создавая трудно растворимые соединения, изменяя удельную поверхность, форму частиц ЛВ, структуру внешней поверхности, режим растворения и модифицируя кристаллическую решетку ЛВ.

• изменение скорости диффузии достигается модификацией пористости ЛВ, коэффициентов распределения и диффузии ЛВ, прочности слоя отрыва, изменением вязкости среды и концентрации ЛВ в лекарственной форме.

ХИМИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования

Химический метод получения ЛВ длительного действия – основан на увеличении времени сохранения молекулы ЛВ в организме

1. Ковалентное связывание с полимерным носителем (стрептодеказа)

2. Создание труднорастворимых солей

3. Адсорбция на ионообменных смолах

4. Пролекарство: циклофосфан + фосфатаза → бис(β-хлорэтил) амин

5. Твердые дисперсные системы