Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Недавний метаанализ обобщил 6 исследований такого риска.107 Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (С. difficile, Escherichia coli, Salmonella, Campylobacter и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) в обобщенной модели случайных эффектов составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84-6,02). лечение ингибитор протонный помпа
Влияние на кости. Подавление секреции соляной кислоты может привести к гипергастринемии и нарушить всасывание кальция и витамина В12. Эти нарушения, в свою очередь, чреваты снижением прочности костей (рис. 2).
Гипергастринемия стимулирует активность паращитовид-ных желез. В экспериментах на животных гипергастринемия, вызванная ИПП или исключением антрального отдела желудка, приводила к гиперплазии паращитовидных желез и снижению плотности бедренной кости,110"2 но клинические данные поэтому вопросу ограничены.113
Витамин В12 участвует в функции остеобластов и формировании костей.53,114-116 Даже у пациентов с немного сниженным уровнем витамина В12 (> 210 и < 320 пмоль/л) риск остеопороза был в 4,5 раза выше, чем у лиц с нормальным уровнем витамина В12.53 Кроме того, дефицит этого витамина может повысить риск переломов в будущем вследствие гомоцистеинемии. Гомоцистинурия снижает прочность костей, препятствуя образованию перекрестных связей в коллагеновых волокнах, не влияя на МПК.117,118 Два популяционных исследования выявили связь между высоким уровнем гомоцистеина и риском остеопорозных переломов.119,120 Изучая фреймингемскую когорту, McLean et al. обнаружили связь между дефицитом витамина В12 и повышением риска переломов бедренной кости на 89 %, при том, что были учтены сопутствующие факторы риска, характер питания и прием витаминов и минеральных веществ.121 Примечательно, что коррекция результатов по МПК и уровню гомоцистеина существенно ослабила эффект. Таким образом, влияние витамина В12 на кости может быть опосредовано его влиянием на МПК и гомоцистеинемию.
Дефицит витамина В12 может также вызывать неврологические расстройства, в частности парестезию, нарушения проприоцепции и вибрационной чувствительности, что повышает риск падений. Это тоже вносит вклад в высокий риск патологических переломов при дефиците этого витамина.122 Однако основную роль в повышении риска играет снижение прочности костей. Этим объясняется тот факт, что у больных пернициозной анемией высокий риск переломов сохраняется, несмотря на восполнение дефицита витамина В12.60
Недавно в нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск остеопорозных переломов при лечении ИПП.123-126 В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44 % у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП.124 В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании;123 недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов. Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (более 7лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16-3,18) и, особенно, переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет: ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02-2,58; более 7 лет: ОШ 4,55; 95% ДИ 1,68-12,29).125
Несмотря на включение в анализ сопутствующих факторов риска, некоторые из них могли остаться неучтенными и повлиять на результаты обсервационных исследований. С целью решить эту проблему Кауе и Jick провели исследование «случай-контроль» с использованием базы данных GPRD, из которого исключили пациентов с высоким риском переломов бедренной кости; повышенного риска переломов при лечении ИПП эти авторы не обнаружили.127 Однако из исследования были исключены пациенты, на которых пришлось почти 80 % случаев переломов бедренной кости, поэтому оценить обобщаемость полученных результатов трудно. Кроме того, в числе основных критериев исключения были такие факторы, как остеопороз, дефицит витамина В12 и переломы в анамнезе. Поскольку эти факторы могут играть связующую роль между ИПП и переломами, исключение этих пациентов могло исказить результаты в сторону отсутствия риска.
Рис. 2. Возможные причины снижения прочности костей при применении ИПП. ОМПК -- объемная минеральная плотность кости; ПТГ -- паратиреоидный гормон
Тем не менее 26 мая 2010 г. FDA на основании собственного анализа данных по ИПП и риску переломов выпустило бюллетень с информацией для врачей о возможном риске переломов и обязало производителей внести соответствующее предупреждение в инструкции к препаратам, продаваемым по рецепту и без него.
Для изучения влияния ИПП на МПК Targownik et al. провели одномоментный и проспективный анализ у пациентов, направленных на двухфотонную абсорбциометрию (DEXA), в Манитобе (Канада).128 Большей распространенности остеопороза при приеме ИПП в одномоментном анализе не обнаружено, так же как и существенного снижения МПК -- в проспективном. Однако исследуемая выборка представляла собой лишь когорту пациентов, направленных на DEXA, и не была репрезентативной. При этом значительная часть участников проспективного исследования принимала бисфосфонаты или кортикостероиды. Кроме того, помимо лечения ИПП имелись и другие факторы риска, такие как целиакия, сахарный диабет, хронические заболевания почек, воспалительные заболевания кишечника, цирроз печени и алкоголизм, которые, по результатам исследования, не были связаны со снижением МПК за период наблюдения. Однако, вопреки обычной ситуации, когда с возрастом МПК снижается, у участников исследования поясничная МПК с возрастом статистически значимо повысилась. Неясно, были ли эти данные обусловлены приемом препаратов кальция и витамина D (не оценивалось в исследовании). Кроме того, DEXA -- не лучший метод оценки МПК как показателя прочности костей, т. к. является двухмерным и не позволяет отличить трабекулярную кость от кортикальной. Для оценки влияния длительного лечения ИПП на МПК требуется проспективное исследование с применением трехмерного метода оценки, например периферической количественной компьютерной томографии.
Рикошетная гиперсекреция соляной кислоты. Гастрин оказывает сильное трофическое действие на вырабатывающие гистамин энтерохромаффиноподобные клетки и секретирующие кислоту обкладочные клетки. Поэтому при длительном лечении ИПП развивается гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток и увеличивается масса обкладочньгх клеток.129,130 Повышение секреторной способности обкладочных клеток, оцениваемой по максимальному выделению кислоты, обнаружено уже через 8 нед. лечения ИПП, особенно у пациентов, не инфицированных Н. pylori.131,132 Пока продолжается лечение ИПП высокая секреторная способность обкладочных клеток, обусловленная гипергастринемией, сдерживается благодаря блокаде протонной помпы. Однако, когда эта блокада прекращается, секреция соляной кислоты может превысить исходную. Соответствующих исследований проводилось немного, и они дали противоречивые результаты. С целью выяснить, имеет ли этот эффект клиническое значение, Reimer et al. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 120 здоровых добровольцев.133 Участники исследования были рандомизированы на группу, получавшую в течение 12 нед. плацебо, и группу, получавшую 8 нед. эзомепразол в дозе 40 мг/сут и затем 4 нед. плацебо. Установлено, что после отмены ИПП после 8-недельного курса у здоровых добровольцев появлялись симптомы, связанные с гиперсекрецией кислоты, которые сохранялись до 4 нед. Сходное шведское рандомизированное исследование также показало, что у здоровых лиц, не инфицированных Н. pylori, через 4 нед. приема пантопразола (40 мг/сут) существенно повышалась частота диспептических симптомов по сравнению с плацебо, которые сохранялись в течение 2 нед. после отмены ИПП.134 С другой стороны, в опорном исследовании декслансопразола с участием больных с гастроэзофагеальным рефлюксом после отмены ИПП усиления симптоматики отмечено не было.135 На сегодняшний день эти данные опубликованы только в форме краткого сообщения. Для выяснения причин появления симптомов повышенной секреции кислоты, оценки длительности этих симптомов и методов их профилактики требуются дальнейшие исследования.
Применение ИПП у беременных. Симптомы рефлюкса в I триместре появляются у 26-52 % беременных; считается, что это связано с повышением уровня женских половых гормонов.136 ИПП могут быть хорошим средством для устранения этих симптомов, однако данных об их безопасности для беременных недостаточно. В связи с этим омепразол отнесен к категории С, а другие ИПП -- к категории В. Несмотря на это, многие беременные продолжают принимать ИПП.137
Безопасность омепразола для беременных оценивалась в нескольких обсервационных исследованиях и метаанализе 137-142 Статистически значимого увеличения частоты неблагоприятных исходов беременности не отмечено, однако все исследования были относительно малочисленными. Недавно опубликовано краткое сообщение об исследовании «случай-контроль» на основе базы данных Health Improvement Network (репрезентативной когорты из Великобритании, включавшей 208 951 беременную женщину и рожденных ими детей). В скорректированном многофакторном анализе ОШ врожденных пороков сердца у детей, матери которых во время беременности получали ИПП, составило 1,9 (95% ДИ 1,14-3,71; р - 0,01).143 Однако дополнительный анализ этой же базы данных показал, что такой же риск отмечался и при приеме Н2-блокаторов на ранних сроках беременности (неопубликованные данные, май 2010 г.), поэтому повышенный риск мог быть обусловлен сопутствующими факторами, связанными с показаниями к лечению. Ценность исследования также ограничена из-за неспособности четко охарактеризовать воздействие препаратов в I триместре; необходимо, чтобы дальнейшие исследования были лишены этого методологического недостатка.
Острый интерстициальный нефрит. Острый интерстициальный нефрит обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек.144 Это редкое, не зависящее от дозы осложнение при лечении ИПП сопровождается внепочечными проявлениями гиперчувствительности и обычно рецидивирует после возобновления лечения. Болезнь развивается, когда препарат выступает в качестве гаптена, связывается с базальной мембраной канальцев и провоцирует образование антител к ней.145 Первое сообщение о вызванном омепразолом остром интерстициальном нефрите появилось в 1992 г.146 В систематическом обзоре Sierra et al. (2007) обобщено 64 случая острого интерстициального нефрита, связанного с ИПП; более 33 % из них были расценены как вероятно или предположительно связанные с ИПП.147 Центр мониторинга нежелательных реакций в Новой Зеландии недавно сообщил о 15 случаях за 3 года и назвал ИПП самой частой причиной острого интерстициального нефрита из всех классов лекарственных средств.148 Нидерландский центр мониторинга безопасности лекарственных средств сообщил о 7 случаях за 6 лет.149 Связанный с ИПП острый интерстициальный нефрит не так безобиден, как считалось ранее: у 40 % пациентов отмечается необратимое повышение сывороточного уровня креатинина.145,148,150 Учитывая биологическое объяснение связи между ИПП и острым интерстициальным нефритом, растущее число сообщений в литературе и случаев, зарегистрированных системами мониторинга побочных эффектов, необходимы дальнейшие контролируемые исследования этого осложнения.
Оценка риска и пользы применения ИПП. ИПП коренным образом изменили лечение болезней, связанных с повреждающим действием кислого желудочного сока. Они улучшили исходы язвенной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, гиперсекреторных нарушений и гастропатии, обусловленной применением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Хотя эти препараты связаны с рядом нежелательных реакций, почти все имеющиеся на сегодня данные основаны на обсервационных исследованиях, подверженных систематическим ошибкам и влиянию сопутствующих факторов. Поскольку ни одно лекарственное средство не лишено побочных эффектов, не следует воздерживаться от назначения ИПП пациентам, которым они действительно показаны.
Принимая решение о начале или продолжении терапии ИПП, необходимо учитывать несколько важных моментов. Во-первых, ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний. Оценить такие показания помогут клинические рекомендации. Например, потребность в ИПП у пациента, нуждающегося в лечении антиагрегантами или НПВС, можно оценить с помощью специального алгоритма.151 У пациента с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при решении о целесообразности назначения ИПП будут полезны данные пищеводной рН- и импедансометрии или рН-телеметрии. Учитывая, что новые симптомы ГЭРБ могут появиться уже через 8 нед. приема ИПП, лечение последними должно быть по возможности коротким, с использованием наименьшей эффективной дозы. Повышенный риск неблагоприятных исходов отмечался в основном у пациентов, получавших высокие суточные дозы ИПП. При хорошем симптоматическом эффекте у пациентов с неосложненной ГЭРБ (отсутствие эрозий и пищевода Баррета) допускается прием препарата «по требованию».4 Необходимо выяснить, повысилась ли частота нежелательных явлений при применении ИПП нового поколения с более длительным действием. За исключением инфекций, почти все связанные с ИПП нежелательные явления возникают на фоне длительного лечения, следовательно, чтобы сократить их число, требуется уменьшить продолжительность лечения, периодически заново оценивая потребность пациента в антисекреторной терапии. Для некоторых ИПП поддерживающие дозы, одобренные FDA, составляют половину терапевтических. Речь не идет о том, чтобы у больных ГЭРБ с хорошим эффектом ИПП сразу отказываться от длительного лечения ИПП в пользу фундопликации, поскольку оценивая соотношение риска и пользы такого лечения, надо учитывать и риск, связанный с операцией.152