Антагонисты Н2-рецепторов в устранении эпизодической изжоги
Ю.В. Васильев
Один из симптомов, наиболее часто беспокоящий больных с так называемыми кислотозависимыми заболеваниями, - изжога (жжение), возникающая за грудиной и/или в эпигастральной области, нередко сочетающаяся с другими диспепсическими симптомами. Эпизодически возникающая изжога - проблема, по утверждению авторов одного из сообщений [1], беспокоящая более чем 40 млн американцев. По другим данным [2], около 30% людей, проживающих в США, беспокоит изжога или другие симптомы, связанные с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при этом более чем 20% лиц изжога беспокоит не менее чем 1 раз в день. По утверждениям авторов Генвальского соглашения [3, 4], cостоявшегося в 1999 г. в Генвале (Бельгия), изжога - наиболее частый симптом рефлюксной болезни (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - ГЭРБ), появляющийся по крайней мере у 75% больных. При этом у большинства больных, страдающих ГЭРБ, отсутствуют эндоскопически выявляемые патологические изменения, и основным критерием этого заболевания является клиническая симптоматика.
Нередко изжога может сочетаться с диспепсией, понятие которой подразумевает нарушение пищеварения.
Появление изжоги и/или симптомов диспепсии (особенно их частые рецидивы) как у больных, так и у лиц, считающих себя здоровыми, значительно ухудшает их самочувствие и нарушает качество жизни. При отсутствии адекватного и своевременного лечения больных возможно возникновение болей, которые у части больных могут быть более или менее постоянными, у других - появляться лишь эпизодически (после употребления некоторых продуктов или напитков), в том числе и у лиц, считающих себя здоровыми.
Известны медикаментозные препараты, нейтрализующие или ингибирующие кислотообразование в желудке, среди которых антагонисты H2-рецепторов гистамина II и III поколений занимают значительное место. В частности, среди препаратов, ингибирующих кислотообразование в желудке, наиболее часто (62%) при лечении больных, госпитализированных в стационары, в США используются антагонисты Н2-рецепторов [6], в 55% случаев больные выписываются из стационара с рекомендацией продолжать терапию этими препаратами.
Антагонисты Н2-рецепторов. Сравнительно давно замечено, что препараты, нейтрализующие кислоту в желудке или ингибирующие кислотообразование в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, оказывают благоприятное воздействие на устранение изжоги и болей. В частности, еще в 1939 г. Molntoch была выдвинута гипотеза, согласно которой экзогенный гистамин является общим медиатором всех секреторных стимулов в организме. Однако ввиду отсутствия антагонистов стимуляторного действия гистамина на желудочную секрецию представленная гипотеза не могла получить подтверждения. Несмотря на недостаточное изучение соответствующих антигистаминов, подавляющих секреторное или иное действие гистамина (например, на сердце или матку), было высказано предположение о существовании (как и в адренергической системе) двух типов рецепторов гистамина. С получением в 1972 г. буримамида (специфического антагониста Н2-рецепторов гистамина) рецепторы гистамина были классифицированы как Н1- и Н2-рецепторы [7]. В 1974 г. M. Grossman и S. Konturek [8] предположили факт наличия в париетальных клетках слизистой оболочки желудка специальных рецепторов гистамина, гастрина и ацетилхолина. Позднее, в 1978 г., эта гипотеза была подтверждена А.Н. Soll [9].
В 1975 г. R.W. Brumвlecombe и соавт. cообщили о первом терапевтически пригодном, компетивном и селективном антагонисте Н2-рецепторов, названном “Циметидин”. Стремление различных исследователей повысить эффективность и безопасность антагонистов Н2-рецепторов в терапии кислотозависимых заболеваний, уменьшить количество их приемов в сутки привело к созданию антагонистов Н2-рецепторов [1] II (ранитидин), а позднее и III поколения (фамотидин).
Открытие антагонистов Н2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка и синтез антагонистов этих рецепторов легли в основу новых подходов к лечению больных, страдающих кислотозависимыми заболеваниями. Было установлено, что антагонисты Н2-рецепторов вызывают подавление стимулированной гистамином желудочной секреции как у людей, так и у всех обследованных животных; эффективно ингибируют и стимулированную секрецию соляной кислоты, усиливающуюся под действием пентагастрина (или гастрина). Антагонисты Н2-рецепторов гистамина, как было также установлено, подавляют секрецию кислоты в желудке, вызванную и другими стимуляторами, например эфирами холина, инсулин-дезоксиглюкозой или приемом пищи. Эти данные, а также результаты проведенных исследований по изучению состояния слизистой оболочки желудка in vitro выявили наличие в ней не только Н2-рецепторов гистамина, но и М1-рецепторов мускарина.
Первые иследования по изучению эффективности антагонистов Н2-рецепторов в терапии кислотозависимых заболеваний в основном были посвящены медикаментозному лечению больных в период обострения различных заболеваний верхних отделов ЖКТ. Несколько позже встали вопросы проведения “поддерживающей” терапии или терапии “по требованию” после окончания “активного” лечения больных.
Возможно, наряду с другими отмеченные выше соображения легли в основу создания и внедрения в практику лечения больных “половинными” дозировками некоторых антагонистов Н2-рецепторов. В этом плане определенный научно-практический интерес представляет препарат ранитидина “Ранисан”, содержащий в своем составе “половинную” дозу ранитидина от дозировки в 150 мг (средняя доза для однократного приема в лечении кислотозависимых заболеваний).
Ранисан выпускается в таблетках и содержит в своем составе 75 мг ранитидина гидрохлорида. Основные достоинства этого препарата - быстрое снижение базальной и стимулированной секреции соляной кислоты, вызванной раздражением барорецепторов, приемом пиши, действием гормонов и биогенных стимуляторов (гистамин, гастрин, пентагастрин). Воздействие этого препарата на париетальные клетки слизистой оболочки желудка приводит к уменьшению объема желудочного сока, повышению рН содержимого желудка, что в свою очередь способствует снижению активности пепсина. ранитидин кислотообразование желудок антагонист
В настоящее время известны различные варианты терапии кислотозависимых заболеваний в период их обострения с использованием ранисана в дозировках по 150-300 мг 1 и 2 раза в день. Поэтому в данном сообщении мы остановимся лишь на возможностях применения препарата “Ранисан” в дозе 75 мг с терапевтическими целями.
Изучение клинической эффективности использования ранитидина (в различных дозировках) на состояние различных людей, страдающих или страдавших ранее эпизодически возникающей изжогой, показало [1, 2, 12-14, 16] несколько различную эффективность разных дозировок ранитидина (50, 75 или 125 мг) в устранении изжоги, но превосходящих по эффективности плацебо. Об этом свидетельствуют результаты нескольких исследований. В частности, определенный интерес представляют результаты одного рандомизированного двойного слепого параллельного исследования по изучению эффективности и безопасности “низких” дозировок ранитидина (25 или 75 мг) в сопоставлении с плацебо. В этом исследовании обследованы три группы пациентов - 491 больной, 504 и 494 больных, которых на протяжении последних 3 мес беспокоила изжога. В период лечения пациенты 1-й группы принимали 25 мг ранитидина, 2-й - 75 мг,
3-й - плацебо (по мере необходимости) до 4 раз ежедневно в течение двух недель. В результате проведенного лечения установлено [2] cледующее: 1) ранитидин в дозе 75 мг статистически достоверно (р<0,05) был более эффективен в устранении изжоги, в том числе и ночных эпизодов изжоги, при этом отсутствовала необходимость дополнительного приема антацидных препаратов; действие ранитидина в дозе 75 мг начиналось уже через 30 мин после приема препарата, и эффект продолжался в течение 12 ч; 2) ранитидин в дозе 25 мг также статистически достоверно был более эффективен в устранении изжоги, в том числе и ночных эпизодов изжоги, по сравнению с плацебо (р<0,05), однако менее эффективен по сравнению с дозой ранитидина 75 мг. В этом же исследовании установлена и безопасность лечения больных ранитидином в дозах 75 и 25 мг.
Для выяснения возможной эффективности ранитидина в дозе 75 мг (по сравнению с ранитидином в дозах 25 и 125 мг, а также плацебо) в 1-недельной терапии с целью устранения изжоги проведено другое исследование. Его результаты показали [14], что все три варианта терапии с различными дозировками ранитидина безопасны и в устранении изжоги превосходят плацебо по эффективности. Эффект ранитидина наступал уже через 30 мин (в другом исследовании эти же авторы отмечают, что эффект ранитидина наступает через 30-45 мин). В отличие от больных, которые получали плацебо и были вынуждены дополнительно принимать антацидные препараты, больные, пролеченные ранитидином в дозировке 75 или 125 мг, не нуждались в дополнительном приеме антацидных препаратов для устранения изжоги, и результаты лечения оказались почти равноценными. Очевидно, это послужило фактом признания дозировки ранитидина в 75 мг вполне оптимальной для устранения эпизодической изжоги.
Сравнительно давно замечен факт появления или усиления интенсивности изжоги у многих больных спустя некоторое время после приема пищи и/или “сокогонных” напитков. С целью выяснения начала возникновения постпрандиального (послеобеденного) кислотообразования в желудке, а также длительности его ингибирования омепразолом или ранитидином проведено рандомизированное открытое сравнительное исследование [1] по изучению эффективности омепразола в дозах 10 и 20 мг и ранитидина в дозах 75 и 150 мг. В исследование включены 24 здоровых добровольца, среди которых было 14 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст 34,4 года). Участники исследования получали 10 или 20 мг омепразола, 75 или 150 мг ранитидина однократно, в виде монотерапии после завтрака, когда, по данным рН-метрии, рН<2,0. В процессе исследования уровни секреции желудочного сока фиксировали на протяжении 6 ч (время между приемом лекарств и показателями желудочного рН>3,0 и 4,0 общее время рН>3,0 и 4,0 в течение 6 ч после приема лекарств). Полученные в группах результаты обработаны по тестам ANOVA и WILCOXON. В результате проведенного исследования выявлено следующее:
1) при использовании ранитидина в дозе 75 мг среднее время, необходимое для достижения уровня рН>4,0, составило 204,5 мин; при использовании ранитидина в дозе 150 мг - 186 мин;
2) при использовании омепразола в дозе 10 или 20 мг среднее время, необходимое для достижения уровня рН>4,0, составило более 360 мин для обеих групп (р<0,001 между всеми 4 группами обследованных лиц);
3) среднее время, в течение которого рН оставался более 4, составило 93 мин для группы получавших 75 мг ранитидина; 143,5 мин для получавших 150 мг ранитидина, 0 мин - для обеих групп лиц, получавших 10 или 20 мг омепразола (р<0,001 между этими 4 группами обследованных лиц);
4) подобные результаты были установлены и при фиксации полученных данных при рН>3,0.
Таким образом, на основании полученных данных авторы этого исследования [1] установили, что ранитидин в дозе 75 и 150 мг обеспечивает более быстрое увеличение желудочного рН>3,0 и >4,0 по сравнению с омепразолом в дозе 10 мг и в дозе 20 мг в конце постпрандиального периода. Исследователи предположили, что ранитидин может быть более эффективным, чем омепразол, в устранении эпизодически возникающей изжоги в постпрандиальном периоде.
Наблюдения, проведенные нами в ЦНИИ гастроэнтерологии, показали, что эффективное медикаментозное воздействие, направленное на устранение основного, наиболее беспокоящего больных симптома (или группы симптомов), довольно часто, по мере выздоровления больных, приводит к исчезновению сопутствующих диспепсических симптомов без дополнительного лечения, ранее незначительно или умеренно беспокоивших больных. Это в равной степени относится к таким кислотозависимым заболеваниям, в “незапущенных” стадиях, как ГЭРБ в эндоскопически негативной стадии и в стадии рефлюкс-эзофагита, согласно одной из классификаций ГЭРБ [15], и к хроническому гастриту с неязвенной (функциональной) диспепсией (НФД) при язвенноподобном и рефлюксноподобном вариантах (ряд исследователей относят рефлюксноподобный вариант НФД к ГЭРБ). Для ликвидации эпизодических симптомов диспепсии и болей в эпигастральной области, которые могут возникать у больных, страдающих указанными заболеваниями, целесообразно использовать ранитидин в дозе 75 мг (ранисан); лишь при выраженных сопутствующих симптомах диспепсии целесообразно дополнительно использовать прокинетики и/или ферментные препараты (для улучшения процесса пищеварения), даже при отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
Вполне оправдано применение ранитидина в дозировке 75 мг для устранения эпизодически появляющихся болей в верхней половине живота и/или изжоги у больных хроническим панкреатитом в стадии ремиссии, в том числе и сочетающимся с язвенной болезнью или ГЭРБ. Ингибирование соляной кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка ранитидином создает условия для исчезновения клинических симптомов, заживления язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, морфологических изменений слизистой оболочки пищевода, а также для ощелачивания двенадцатиперстной кишки, что способствует устранению (уменьшению уровня недостаточности поджелудочной железы) вследствие ингибирования протеаз, прежде всего трипсина, что способствует ингибированию панкреатической секреции.
Известно, что при лечении детей и больных старческого возраста рекомендуется снижать обычные дозировки препаратов, рекомендуемых для людей среднего возраста. С этой точки зрения представляют интерес наблюдения некоторых исследователей [17], использовавших ранитидин в дозировке 75 мг в лечении больных детей в возрасте от 4 до 11 лет, страдающих ГЭРБ. Основным проявлением этого заболевания у детей была изжога (симптомы, ассоциируемые с рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, беспокоили детей в последние 3 мес). В процессе проведения исследования ежедневно 19 детей получали ранитидин в дозе 75 мг и 10 детей - плацебо. О результатах лечения судили по состоянию детей и по данным 6-часовой рН-метрии, проводимой после приема per os ранитидина в дозе 75 мг. Результаты проведенного исследования показали, что лечение больных ГЭРБ детей улучшает их состояние, а ранитидин в дозе 75 мг обеспечивает эффективный контроль интрагастральной кислотности в течение 5-6 ч у детей в возрасте от 4 до 11 лет. Полученные данные свидетельствуют о том, что ранитидин в дозе 75 мг можно использовать не только с целью устранения эпизодической изжоги, но и в период проведения “курсового” лечения больных ГЭРБ детей в качестве препарата, ингибирующего кислотообразование в желудке.
Функциональная диспепсия (так называемая неязвенная или, эссенциальная, диспепсия) - функциональное заболевание ЖКТ, нередко значительно ухудшающее качество жизни. У больных, страдающих этим заболеванием, при язвенноподобном или рефлюксноподобном вариантах (известны различные классификации), даже вне периода обострения, возможно появление эпизодической изжоги и/или умеренных по интенсивности болей, для устранения которых можно успешно использовать ранитидин в дозе 75 мг.