Анализ стойких симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне лечения ИПП с учетом данных рН-импедансометрии
Обоснование и цели. Несмотря на применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), у больных могут сохраняться симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Мы поставили цель уточнить характер и частоту симптомов, которые возникают у больных в ходе лечения ИПП, а также определить тип рефлюкса, если таковой имеется, связанный с этими симптомами.
Методы. Мы провели ретроспективный анализ данных 200 больных с симптомами ГЭРБ на фоне лечения ИПП с учетом результатов амбулаторной пищеводной рН-импедансометрии. Для каждого симптома определили индекс симптома (ИС); положительным считался ИС > 50 %. Больных разделили на две группы: группа с эпизодами только некислотного рефлюкса и группа с эпизодами смешанного - кислотного и некислотного - рефлюкса. Мы сравнили профили симптомов в этих двух группах.
200 больных, принимавших ИПП 2 раза в сутки, сообщили в общей сложности о 415 симптомах. Чаще всего отмечали покашливание (24 %). Типичными для ГЭРБ были 110 (27 %) симптомов, 305 (73 %) - атипичными. Для типичных симптомов ИС был положительным чаще, чем для атипичных (48 vs 25 %; р < 0,01). ИС оказался положительным у 84 (42 %) больных, отрицательным - у 11 (58 %). У 100 (50 %) больных отмечен только некислотный рефлюкс, еще у 100 - смешанный. Изжога (21 vs 63 %; р < 0,01) и тошнота (8 vs 44 %; р < 0,01) были с большей вероятностью обусловлены рефлюксом в группе смешанного рефлюкса.
Выводы. Симптомы ГЭРБ могут сохраняться, несмотря на прием ИПП. С помощью пищеводной рН-импедансометрии можно выявить связь между симптомами и рефлюксом всех типов, а также уточнить, какие симптомы не обусловлены рефлюксом.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - распространенная патология, являющаяся частой причиной нетрудоспособности. У 1/3 американцев симптомы ГЭРБ возникают 1 раз в месяц и чаще, у 7 % населения - ежедневно.1 ГЭРБ может проявляться типичными симптомами, такими как изжога и отрыжка кислым, или атипичными - кашлем и покашливанием. Пробное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) минимум 1 раз в сутки стало экономически эффективным стандартным лечением симптоматической ГЭРБ, причем у лиц, у которых такое лечение дает эффект, как правило, подтверждается диагноз ГЭРБ.2,3 Некоторым больным требуется прием ИПП 2 раза в сутки, но и эта схема не всегда устраняет все симптомы. Такие случаи часто относят к категории "неэффективности ИПП". Несмотря на применение ИПП, примерно 40 % больных с эрозивным эзофагитом и 60 % больных с неэрозивной рефлюксной болезнью ощущают стойкие симптомы.4 По клинической картине бывает трудно установить, чем именно обусловлены эти симптомы - рефлюксом либо другими факторами.
По мнению группы экспертов по ГЭРБ, комбинированная многоканальная внутрипросветная пищеводная рН-импедансометрия считается наилучшим методом диагностики рефлюкса всех типов.5 Этот метод позволяет выявлять эпизоды рефлюкса независимо от рН рефлюксата благодаря измерению электрического сопротивления, которое обусловлено пищевым комком, воздухом или жидкостью, находящимися в пищеводе. Эти эпизоды делят на кислотные и некислотные по значению рН, измеренного в момент рефлюкса в дистальном отделе пищевода. Кислотный рефлюкс определяют как ретроградное продвижение желудочного содержимого в пищевод (выявляемое с помощью импедансометрии) в сочетании с рН дистального отдела пищевода менее 4,0, а некислотный рефлюкс - как ретроградное продвижение желудочного содержимого в пищевод в сочетании с рН > 4,0 в том же отделе. Хотя самое последнее деление рефлюкса на кислотный, слабокислотный и слабощелочной является наиболее точным с научной точки зрения, простое деление рефлюкса на кислотный и некислотный (в который входит и слабокислотный и слабощелочной) намного практичнее. Кроме того, такое деление подтверждает идею о том, что для выявления эпизодов рефлюкса при рН > 4,0 обычной рН-метрии недостаточно. Больным, которым проводят мониторинг с помощью многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, часто назначают пробное лечение ИПП, чего не делают при обычной рН-метрии. Таким образом можно выявить рефлюкс всех типов и получить больше данных о возможном механизме симптомов, не купируемых ИПП.6
Одной их причин стойких симптомов, не купируемых ИПП, считают некислотный рефлюкс.7,8 Наше исследование было нацелено на то, чтобы уточнить характер и частоту симптомов, которые возникают у больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки, в ходе мониторинга с использованием многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, а также установить, имеется ли связь между этими симптомами и рефлюксом (некислотным или смешанным) и встречаются ли эти симптомы в отсутствие рефлюкса.
Материалы и методы
Пациенты
Мы изучили данные 200 больных, отобранных за период с января 2005 г. по октябрь 2006 г. Все эти больные были направлены в Esophageal Laboratory Медицинского университета Южной Каролины для длительной (до 24 ч) амбулаторной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии по поводу сохранения симптомов на фоне ежедневного двукратного приема ИПП. Согласно протоколу исследования, мы просили врача, направляющего пациентов, удостовериться в том, что они принимают ИПП строго по инструкции, за 30 мин до завтрака и ужина. Также мы удостоверялись, что каждый больной получал максимальную дозу того или иного ИПП; на время исследования пациентам разрешали продолжать прием ИПП. В начале исследования была поставлена цель изучить связь между наличием симптомов и рефлюксом при двукратном ежедневном приеме ИПП, так как именно этот вопрос нам задал врач, направляющий больных. Добиться этой цели нам помогла рН-импедансометрия.
Сначала было последовательно отобрано 218 больных, 18 из которых исключили, поскольку в ходе мониторинга какие-либо симптомы у них отсутствовали. Больных разделили как имеющих либо типичные симптомы ГЭРБ (изжога и отрыжка кислым), либо атипичные (диспепсия, боль в груди, кашель, покашливание, тошнота, свистящее дыхание, дисфагия, отрыжка воздухом, удушье, метеоризм, охриплость голоса, одышка). Данный ретроспективный анализ утвержден наблюдательным комитетом Медицинского университета Южной Каролины.
Мониторинг
Больные, направленные на многоканальную внутрипросветную рН-импедансометрию, должны были воздерживаться от приема пищи в течение минимум 4 ч до начала обследования. Катетер для комбинированной рН-импедансометрии устанавливали методом пошагового продвижения с использованием в качестве ориентира проксимальной границы нижнего пищеводного сфинктера (НПС), идентифицированной с помощью манометрии. Пищеводный электрод для измерения рН (который регистрировал сигналы с датчиков сопротивления, расположенных на уровне 3, 5, 7, 9, 15 и 17 см проксимальнее НПС) устанавливали на 5 см проксимальнее НПС.
Затем больным проводили амбулаторную многоканальную внутрипросветную рН-импедансометрию, в то время как они продолжали принимать ИПП 2 раза в сутки и вели дневники, в которых описывали характер симптомов и частоту каждого из них. Согласно нашему протоколу, в ходе исследования больным разрешали описывать максимум три различных симптома. Данные, передающиеся по каналам измерения сопротивления и с рН-электродов, регистрировали с частотой 50 Гц и сохраняли в портативном пишущем устройстве (Sleuth; Sandhill Scientific, Inc., Хайленд-Ранч, штат Колорадо). В конце записи данные передавали и анализировали с помощью специального программного обеспечения (Bioview Analysis; Sandhill Scientific, Inc.). Затем изучили записанные кривые, а также сопоставили время приема пищи, изменения позы, симптомы различных типов и время их возникновения со сведениями в дневниках. Время приема пищи отметили на кривых и исключили из анализа. Эпизоды рефлюкса жидкости и жидкостно-газовой смеси выявляли по 50%-му снижению сопротивления в ретроградном направлении относительно исходного как минимум в двух дистальных точках, где измеряли сопротивление (на уровне 3 и 5 см проксимальнее НПС). Эпизоды рефлюкса только газообразного содержимого из анализа исключали. Рефлюкс относили к кислотному, когда соответствующий рН в дистальном отделе пищевода снижался до значения менее 4,0, и к некислотному, если рН оставался на уровне 4,0 и выше. По типу рефлюкса больных разделили на две группы: только с некислотным рефлюксом и со смешанным (кислотным и некислотным) рефлюксом.
Данные комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии позволили разделить симптомы на обусловленные кислотным рефлюксом, обусловленные некислотным рефлюксом и возникшие в отсутствие рефлюкса. В качестве основных критериев мы использовали индивидуальный и общий индекс симптома (ИС), который определили как число эпизодов какого-либо симптома, связанных с рефлюксом, деленное на общее число эпизодов данного симптома. Эпизод симптома считали связанным с рефлюксом, если он появлялся в течение 5 мин после возникновения рефлюкса. Симптомы, возникшие во время приема пищи, исключили. ИС считали положительным, если 50 % или более от общего числа эпизодов для каждого симптома были связаны с рефлюксом. Ни 5-минутный интервал, необходимый для уточнения связи симптома с рефлюксом, ни значение 50 % и более, означающее положительный ИС, не являются общепринятым стандартом - мы выбрали эти значения произвольно. Если больной отметил несколько симптомов, ИС определяли для каждого симптома; общий ИС считали положительным только в том случае, если он был положительным для каждого из трех отмеченных симптомов. Все кривые анализировали дважды: сначала анализ проводил клинический ординатор, а затем - гастроэнтеролог-консультант.
Статистический анализ
Статистический анализ провели методом х2; данные проанализированы с помощью программы SPSS (версия 14.0; SPSS Inc., Чикаго, штат Иллинойс). Уровень статистической значимости определили как р < 0,05.
гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь
Результаты
В исследование вошло 200 больных: 130 (65 %) женщин и 70 (35 %) мужчин. Средний возраст пациентов составил 55 лет (от 19 до 84 лет). У 100 больных выявлены эпизоды только некислотного рефлюкса, у 100 - смешанного рефлюкса (рис. 1). Все больные принимали максимальную дозу ИПП до завтрака и перед ужином; 60 (30 %) больных также принимали на ночь Н2-блокаторы. В ходе амбулаторного мониторинга пациенты отметили от 1 до 3 симптомов: 52 (26 %) - 1 симптом, 80 (40 %) - 2 и 68 (34 96) - 3 различных симптома. Больных, у которых во время амбулаторной рН-импедансометрии какие-либо симптомы отсутствовали, исключили. Всего зарегистрировано 415 симптомов (рис. 2), самым частым было покашливание (24 96). Из 415 симптомов 110 (27 96) оказались типичными для ГЭРБ, 305 (73 96) - атипичными. Типичные симптомы (48 96) имели положительный ИС статистически значимо чаще (р < 0,01), чем атипичные (25 96). У 84 (42 96) больных ИС был положительным минимум для одного из симптомов, а у 116(58%) - отрицательным для всех симптомов. Из 84 больных с общим положительным ИС у 70 (35 96) он был положительным только для некислотного рефлюкса, у 7 (3,5 96) - для кислотного рефлюкса и еще у 7 (3,5 96) - для смешанного (см. рис. 1).
Рис. 1. Многоканальная внутрипросветная рН-импедансометрия у 218 взрослых больных, принимавших ИПП 2 раза в сутки
Что касается распределения симптомов, то изжогу больные со смешанным рефлюксом отмечали чаще, чем пациенты только с некислотным рефлюксом (рис. 3). При сравнении процентной доли больных с положительным ИС для каждого симптома оказалось, что изжога и тошнота (р < 0,01 для обоих симптомов) имели положительный ИС в группе со смешанным рефлюксом чаще, чем в группе только с некислотным рефлюксом (рис. 4).
Обсуждение
В нашем исследовании почти 25 % симптомов, которые отмечали больные, принимающие ИПП в высоких дозах, приходилось на покашливание. Пациенты со смешанным рефлюксом отмечали изжогу и тошноту (с положительным ИС для обоих симптомов) чаще, чем у кого был только некислотный рефлюкс. У 42 % больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки, ИС был положительным при всех типах рефлюкса, при этом типичные симптомы имели положительный ИС чаще, чем атипичные. Такие результаты согласуются с данными многоцентрового исследования Mainie et al.,6 в котором из 168 участников, принимавших ИПП 2 раза в сутки, ИС был положительным у 48 %. Эти исследования подчеркивают преимущество комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии, а именно возможность метода выявлять зависимость между симптомом и рефлюксом всех типов.
Результаты нашего исследования также показывают, что у 70 (35 %) больных, принимавших ИПП минимум 2 раза в сутки, ИС оказался положительным для некислотного рефлюкса. Еще у 7 (3,5 %) больных ИС был положительным и для кислотного, и для некислотного рефлюкса.
Таким образом, у 39 % больных диагноз ГЭРБ был бы отвергнут, если бы их обследовали с помощью традиционной рН-метрии. Maine et al.6 в своей работе получили сходные результаты, т. е. диагноз ГЭРБ при рН-метрии был бы отвергнут у 37 % пациентов. Zerbib et al.7 в многоцентровом исследовании с участием 71 больного, принимавшего ИПП, обнаружили, что у 16,7 % больных ИС был положительным только для некислотного рефлюкса, и в этих случаях при традиционной рН-метрии был бы поставлен неверный диагноз.
До появления комбинированной многоканальной внутрипросветной рН-импедансометрии у больных с отрицательным ИС при традиционной амбулаторной рН-метрии диагноз ГЭРБ могли бы отвергнуть или счесть заболевание функциональным нарушением.
Кроме того, как недавно показано, рН-метрия не только не выявляет некислотный рефлюкс, но и завышает частоту кислотного рефлюкса у значительной доли больных, доходящей до 22 %.