Винницкий национальный медицинский университет
имени Н.И. Пирогова
VIII научно-практический симпозиум «Современная гастроэнтерология: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики»
В.Н. Чернобровый
На фармацевтическом рынке Украины в настоящее время присутствуют разнообразные прокинетики: от метоклопрамида до итоприда [2]. В современной украинской гастроэнтерологической практике наиболее часто применяется домперидон. Определенными новациями прокинетической фармакотерапии являются итоприд, мосаприд, тегасерод и другие. Тем не менее, среди новаций признано неуместным применение агониста 5-НТ4-рецепторов цисаприда вследствие его выраженного кардиотоксического действия (пролонгация интервала QT и желудочковые аритмии). Среди регуляторов моторики некоторое применение находят антиэметики-агонисты 5-НТЗ-рецепторов (ондансетрон,трописетрон и др.). Наиболее изученным в плане механизма действия, эффективности, наличия побочных эффектов остается домперидон [4], синтезированный еще в 1974 году [9]. В последнее время в прокинетической фармакотерапии с применением домперидона привлекает внимание домперидон пролонгированного действия, в частности в виде торговой марки Домрид® SR (таблетки домперидона малеата пролонгированного действия по 30 мг), что дает возможность улучшить прокинетический эффект и приверженность пациентов лечению, применяя препарат, как правило, один раз в сутки за 15-30 минут до еды (для достижения максимального терапевтического эффекта в случае постпрандиального дуоденогастроэзофагеального рефлюкса), а в случае необходимости дополнительно еще 1 таблетку перед сном. Обычная продолжительность лечения у больных ГЭРБ составляет 2 недели.
В детской практике у детей в возрасте от 1 до 12 лет домперидон (Домрид®) назначают в виде оральной суспензии по 0,25-0,5 мг (0,25-0,5 мл суспензии) на 1 кг массы тела ребенка 3-4 раза в сутки.
Показанием для назначения препарата Домрид®БВ является ГЭРБ с наличием изжоги, обусловленной гастроэзофагеальным и дуоденогастроэзофагеальним рефлюксами. Применение препарата Домрид® SR является также актуальным при ассоциации ГЭРБ с функциональными гастродуоденальными расстройствами, в частности постпрандиальным дистресс-синдромом, который сопровождается замедлением моторно-эвакуаторной функции желудка, антродуоденальной дискоординацией, снижением частоты и амплитуды перистальтики желудка, ослаблением постпрандиальной моторики антрального отдела желудка, нарушением рецептивной и адаптивной релаксации желудка, нарушением циклической моторики активности желудка (тахи- брадигастрия, антральная фибрилляция), ощущением переполненности желудка, наличием тяжести в эпигастрии, а также тошнотой и рвотой.
Домперидон повышает давление нижнего пищеводного сфинктера, пищеводный клиренс, уменьшает внутрижелудочное давление [1]. По данным Кокрановского реестра клинических исследований и Medline домперидон оказывает положительное влияние на моторные эзофагогастродуоденальные расстройства и данные рН-мониторинга у детей.
Следует обратить внимание на противопоказания к применению домперидона, а именно: повышенная чувствительность к препарату, желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, угроза перфорации. Противопоказанием к применению домперидона является также пролактин-секретирующая опухоль гипофиза - органа, который находится вне гематоэнцефалического барьера (пролактинома); одновременное лечение кетоконазолом, флуконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (ритонавир, ампренавир и др.), макролидами (агонисты мотилиновых рецепторов - эритромицин, кпаритромицин), амиодароном, которые вследствие ингибирования фермента CYP3 А4 (цитохром Р450) могут действовать кардиотоксично, удлинять интервал QT и приводить к опасным желудочковым аритмиям. Домперидон не следует использовать при нарушении функционального состояния печени и/или почек.
Побочные реакции при применении домперидона наблюдаются, как правило, редко: крапивница, зуд и аллергические реакции, возбуждение, бессонница и ажиация, экстрапирамидальные расстройства (мышечный гипертонус, спазм мимических мышц, гиперкинезы), удлинение интервала QT и желудочковые аритмии, гастроинтестинальные расстройства, повышение ACT, АЛТ, гинекомастия, аменорея, дизурия, конъюнктивит, стоматит. По сравнению с другими прокинетиками домперидон является наиболее безопасным препаратом [1]. Применение метоклопрамида - неселективного блокатора дофаминовых рецепторов по сравнению с домперидоном (селективный блокатор) намного чаще (у 10-20% больных) приводит к побочным эффектам [2].
Новации прокинетической фармакотерапии (мосаприд, тегасерод, итоприд) обладают практически аналогичным домперидону спектром побочного действия [2, 5].
Домперидон - высокоселективный блокатор преимущественно периферических рецепторов дофамина (D2), стимулятор перистальтики - пропульсант (код АТС A03F АОЗ), повышающий тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшает антродуоденальную моторику, ускоряет опорожнение желудка. гастроэзофагеальный рефлюксный вирусный гепатит
Дофамин - биогенный амин (продукт L-тирозина), предшественник норадреналина; нейромедиатор, подобен катехоламинам, стимулирует дофаминергические нейроны структур среднего мозга, базальных ганглиев полосатого тела, лимбической системы и гипоталамуса, а также дофаминовые рецепторы (D1 и D2) эзофагогастродуоденальной зоны (ингибирование аденилатциклазы и ЦАМФ).
В современной гастроэнтерологии существуют данные о применении прикинетиков, в частности домперидона, совместно с ИПП [17, 20, 23] - такая комбинация улучшает результаты антирефлюксной и кислотосупрессивной терапии [11, 13, 21, 26, 28, 29].
Биодоступность домперидона составляет 12,7-17,6% и может увеличиваться на фоне приема пищи до 23,6%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5-2 часа, период полувыведения составляет 12,6±6,5 часов [1].
Положительная динамика ГЭРБ значительно усиливается при комбинации домперидона с ИПП [6, 7], а при наличии желчного дуодено-гастроэзофагеального рефлюкса (состав рефлюктата: желчные кислоты, лизолецитин, трипсин) - сурсодеоксихолиевой кислотой [3], например, по нашим данным, с препаратом Укрлив. Во время второго пленарного заседания состоялся круглый стол на тему: «ГЭРБ и функциональные нарушения пищевода: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение (презентация диагностических возможностей эзофаго-импеданс-рН-мониторинга)», на котором был заслушан доклад доц. Мелащенко С.П. (модератор - проф. Чернобровый В.Н.). В частности, в докладе речь шла о том, что импедансометрия пищевода - метод регистрации жидкостных и газовых рефлюксов, основанный на измерении сопротивления (импеданса), которое создает переменному электрическому току содержимое, поступающее в полость пищевода [8]. Импедансометрия является сравнительно новой методикой диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), позволяющей определять эпизоды рефлюксов в пищевод с учетом рН и других физических особенностей рефлюктата (газ, жидкость). Основным принципом работы прибора является регистрация изменений импеданса в нескольких измерительных сегментах, расположенных на микрокатетере в полости пищевода. Идея создания данной техники принадлежит немецкому инженеру Jiri Silnэ и бельгийскому гастроэнтерологу Daniel Sifrim [30, 31], которые разработали прототип в начале 90-х годов прошлого столетия. За двадцать лет экспериментального и клинического применения мультиканальной интралюминальной импеданс-рН-метрии (МИИ-рН-М), метод не только доказал свою жизнеспособность, но и был признан наиболее информативным инструментом регистрации патологических гастроэзофагеальных рефлюксов. Известны и другие методики, комбинированные с импедансометрией пищевода, но именно комбинация с рН-мониторингом оказалась наиболее актуальной. Как известно, ключевым звеном патогенеза ГЭРБ является нарушение констриктивной функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и грудного отдела пищевода, что приводит к чрезмерной экспозиции агрессивных субстанций, поступающих из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод. В традиционном эзофаго-рН-мониторинге критическим считается порог рН<4 ед., когда происходит активизация пепсиногена. Но некоторые изоформы этого фермента проявляют активность и при более высоких значениях. Кроме того, вероятным является повреждающее влияние желчных кислот при дуоденогастроэзофагеальных рефлюксах. Указанное делает актуальным регистрацию не только кислотных рефлюксов, но и слабокислых (4 < рН < 7), и слабощелочных (рН > 7). МИИ-рН-М имеет безусловные преимущества в оценке щелочных рефлюксов. В большинстве случаев защелачивание пищевода происходит за счет глотков слюны и это достаточно четко диагностируется при одновременном импеданс-мониторинге. Диагностика кислотных рефлюксов также становится более точной - определяются ререфлюксы, когда за одну рН-волну в пищевод подступает несколько болюсов желудочного содержимого. Иллюзию рефлюкса на рН-грамме иногда создают скачки кислотности вследствие антероградного поступления со слюной порций кислоты, которые попали в глотку раньше. С помощью МИИ-рН-М достигается лучшее качество диагностики кислотных рефлюксов, которое в конкретной клинической ситуации может иметь решающее значение.
Проведенные с помощью МИИ-рН-М поисковые исследования позволили более глубоко изучить звенья патогенеза ГЭРБ. Раньше считалось, что желчные рефлюксы являются исключительно щелочными, хотя по данным МИИ-рН-М в преимущественном большинстве они кислотные и наблюдаются у пациентов с тяжелыми формами недуга и особенно после резекции желудка. Появилась возможность количественной оценки химического и объемного клиренса пищевода. Преобладание у больных ГЭРБ кислотных рефлюксов над некислотными является аргументом к углубленному изучению причин такого распределения - допускается важная роль так называемого «кислотного кармана».
Регистрация МИИ-рН-М всех ретроградных болюсов в пищевод достаточно тесно коррелирует с частотой спонтанной релаксации нижнего пищеводного сфинктера. Этот показатель считается одним из ключевых в патогенезе неэрозивной формы ГЭРБ. Поэтому метод находит применение в работах по поиску препаратов, которые могут снизить частоту этих спонтанных релаксаций, способствовать пропульсии содержимого пищевода в желудок. По нашим данным, среди пропульсантов-прокинетиков заслуживает внедрения в гастроэнтерологическую практику домперидон пролонгированного - Домрид® SR, который оказывает положительный эффект на показатели эзофаго-импеданс-рН-мониторинга, в первую очередь как антирефлюксный препарат для лечения ГЭРБ.
Важным является то, что МИИ-рН-М стал обязательным инструментом в деятельности врачей-практиков. Об этом свидетельствуют положения многих консенсусов и клинических рекомендаций. Например, Римским консенсусом III (2005) по диагностике и лечению функциональных расстройств пищеварения констатируется, что единственным инструментом, который может диагностировать аэрофагию, является МИИ-рН-М. Консенсус по лечению неэрозивной ГЭРБ (Vevey, 2009) признал целесообразность проведения 24-часовой внутрипищеводной рН-импедансометрии у пациентов, у которых возникновение и сохранение симптомов возможно в ответ на физиологические слабокислые и газовые рефлюксы [25]. Данная проблема является актуальной также для пациентов, которые страдают гипо- анацидностью после операций на желудке или вследствие атрофического гастрита и у которых рН желудочного содержимого близок к нейтральным и слабощелочным значениям. В современной гастроэнтерологии анализируется 20-летний опыт применения эзофаго-импеданс-рН-мониторинга [15], его диагностические возможности [27]. Применение МИИ-рН-М тесно связано с фармакотерапией ГЭРБ ингибиторами протонной помпы (ИПП). Резистентность к этим препаратам является довольно частой проблемой гастроэнтерологической практики. Причем в большинстве случаев речь идет о наличии симптоматики у тех пациентов, которые только похожи на больных ГЭРБ, а именно о пациентах с функциональной изжогой. В случае резистентности метод определяет 3 отдельных ситуации:
1. пациенты (ориентировочно 10%), у которых действительно персистирует мощная кислотопродукция [18, 22, 32], несмотря на прием ИПП;
2. пациенты с гиперсенситивным пищеводом -имеющаяся чувствительность к некислотным рефлюксам и это является особенной формой ГЭРБ (37%);
3. функциональная изжога как психосоматическое расстройство, где отсутствует ассоциация симптомов и рефлюксов (53%).
Математический анализ упомянутой ассоциации осуществляется с помощью математических расчетов индекса SAP (symptom association probability) точным методом Фишера. Распределение этих групп определяет дальнейшую тактику лечения: либо увеличение доз препаратов (1 группа), либо добавление адъювантов, способных уменьшить частоту спонтанной релаксации нижнего пищеводного сфинктера (2 группа), либо назначение психотропных препаратов (3 группа). При этом важным является то, что МИИ-рН-М позволяет достоверно определить больных с функциональной изжогой, когда резистентность к фармакотерапии ставит вопрос о проведении оперативного лечения ГЭРБ. Таких больных очень много (больше половины) и до последнего времени они создавали ситуацию неадекватности хирургического лечения.
Достаточно часто резистентными к ИПП являются больные с внепищеводными проявлениями ГЭРБ и ларингофарингеальным рефлюксом. В диагностике ларингофарингеального рефлюкса существенное место занимает именно импеданс-рН-мониторинг [10]. Несмотря на то, что факт патологического рефлюкса фиксируют у 30-40% больных с хроническим ларингитом, фарингитом, синуситами, средними отитами, globus hystericus, терапия двойными дозами ИПП в течение 3-6 месяцев в половине случаев оказывается неэффективной. Связывают это с сохранением пептического потенциала слабокислых рефлюксов, а также наличием газовых рефлюксов. Таким образом, МИИ-рН-М является незаменимой методикой диагностики и выбора правильной тактики лечения. У данного контингента больных есть также попытки применить менее инвазивные методы диагностики - ИФА-индикация пепсиногена слюны и мокроты (PEPtest), мониторинг носоглотки до кислотных паров (DX-pH Restech), но МИИ-рН-М остается «золотым стандартом» обследования [14]. В рамках круглого стола были продемонстрированы образцы оригинальной программы, техники и методики эзофаго-импеданс-рН-мониторинга, разработанных медико-инженерным коллективом под научным руководством проф. В.Н. Чернобрового. Иллюстрацией диагностических возможностей эзофаго-импеданс-рН-мониторинга были также конкретные клинические случаи обследований больных в клинико-диагностической гастроэнтерологической лаборатории ВНМУ с кардиалгиями, рефлюксогенным кашлем, когда только возможность индикации некислотных рефлюксов с помощью МИИ-рН-М позволила установить правильный диагноз и назначить адекватное лечение.