Материал: LS_reguliruyuschie_PNS

сокращаются). При повышении концентрации АХ, он способен вытеснять миорелаксант (конкурентное действие).

Тубокурарин - основное действующее вещество яда кураре (растения стрихнос и хондодедрон). Большинство курареподобных средств - четвертичные аммониевые соединения с двумя положительно заряженными атомами азота (катионные центры), взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц.

Классификация

По химическим группам

-бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий)

-аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний)

По продолжительности действия

•Длительного действия (30 мин и более) - тубокурарин, пипекуроний. Выделяются почками

•Средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний, рокуроний. Выделяются желчью

•Короткого действия (10 мин) - мивакурий. Разрушается псевдохолинэстеразой крови

Последовательность расслабления:

1.мелкие быстро двигающиеся мышцы пальцев, глаз, мимические.

2.крупные мышцы конечностей, шеи, туловища

3.дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма

Побочные эффекты

Связаны со способностью высвобождать гистамин и гепарин, блокировать вегетативные ганглии: гипотензия, бронхоспазм, покраснения кожи, другие анафилактоидные реакции. Эта способность практически отсутствует у аминостероидов, но некоторые (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное ваголитическое действие (тахикардия)

•падение артериального давления (может быть внезапным и значительным)

•тахикардия и аритмия

•бронхоспазм (гистамин)

•гиперсекреция бронхиальных желез (гистамин)

•повышенная кровоточивость (гепарин)

Передозировка купируется антихолинэстеразными средствами

Деполяризующие миорелаксанты

Суксаметония йодид - удвоенная молекула АХ.

Взаимодействует с Н-холинорецепторами как АХ, вызывает стойкую деполяризацию, так как не разрушается ацетилхолинэстеразой, нарушение нервно-мышечной передачи и расслабление скелетных мышц. АХ усиливает деполяризацию и блок.

Последовательность релаксации

1.вначале возбуждение мышц, особенно груди и туловища, фасцикуляции (подергивания)

2.релаксация мышц шеи, конечностей

3.небольшая слабость лицевых, мимических мышц, мышц языка, гортани и глотки

4.Нарушения дыхания не происходит

Действие кратковременное, так как разрушается псевдохолинэстеразой с образованием холина и янтарной кислоты. При генетической недостаточности этого фермента действие может быть длительным.

Побочные эффекты

•брадикардия – предотвращается введением атропина;

•гиперкалиемия (из-за стойкой деполяризации при входе калия) может вызвать желудочковые аритмии и даже остановку сердца

•угнетение дыхания

•послеоперационные мышечные боли

•Повышение внутриглазного давления

•рабдомиолиз и миоглобинемия

•пролонгированный паралич скелетных мышц

•злокачественная гипертермия – выход Са из депо вызывает сильный мышечный спазм и опасное для жизни повышение температуры. Дантролен предотвращает выход Са из депо

При передозировке - введение плазмы крови с псевдохолинэстеразой

Диоксоний

Препарат смешанного действия, дает кратковременную деполяризацию, сменяющуюся недеполяризующим блоком

Применение миорелаксантов

-расслабление скелетных мышц при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации

-при бронхо-, ларинго- и эзофагоскопии

-при отравлении судорожными ядами и при лечении острых судорог (столбняк, эпилептические припадки)

-в диагностических целях для дифференцировки мышечного спазма и нарушения функций костно-суставного аппарата

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.6

Антихолинэстеразные ЛС

Типы холинэстераз (гидролаз)

1.Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании. Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ.

2.Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры (в т.ч. ЛВ).

АХ гидролизуется с превращением в холин и уксусную кислоту. АХЭ взаимодействует с АХ преимущественно в анионном (глутаминовая кислота)и эстеразном (гистидин и серин) центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы.

Стадии гидролиза

1 этап - ацетилирование

2 этап образование холина и уксусной кислоты

Ингибиторы анионного и эстеразного центра

Третичные амины: физостигмин, галантамин, ривастигмин, донепезил Четвертичные амины: неостигмин, пиридостигмин

Допенезил, галантамин и ривастигмин в меньшей степени ингибируют АХЭ периферических тканей, побочные эффекты менее выражены, менее гепатотоксичны.

Ингибиторы анионного центра

Эдрофоний (четвертичный амин) Короткодействующий.

Ингибиторы эстеразного центра (необратимые)

Фосфорорганические соединения (ФОС): фосфакол, армин, дифлос, экотиопат

Инсектициды: дихлофос, карбофос, паратион

Боевые отравляющие вещества: табун, зарин, зоман,V-газы

Ковалентные связи с эстеразным центром очень прочные и медленно гидролизуются. Применяются местно (токсичны) при глаукоме.

Свойства в зависимости от структуры

Третичные амины и ФОС - проникают через ГЭБ, выражены центральные эффекты Четвертичные амины - прямое действие на НХР преимущественно скелетных мышц, меньше ганглиев. В малых и средних стимулируют, в больших блокируют (деполяризующий механизм).

Фармакологические свойства

•Возбуждение МХР

•Стимуляция с последующим угнетением автономных ганглиев и скелетных мышц (НХР)

•Стимуляция с последующим угнетением холинергических структур ЦНС

•Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

•ЖКТ: усиление перистальтики, особенно в толстом кишечнике

•Скелетные мышцы: сокращение денервированной мышцы (непрямое и прямое действие четвертичных аминов)

•Экзокринные железы: низкие дозы стимулируют, большие - увеличение периода покоя

•Гладкие мышцы: повышения тонуса (бронхиол)

•ССС: брадикардия, гипотензия

•ЦНС: возбуждение (судороги), сменяющееся угнетением (потеря сознания и угнетение дыхания) - третичные амины и неполярные ФОС

Отравление

Вызываются боевыми веществами и инсектицидами (овощи и фрукты)

Симптомы: брадикардия, гипотензия, затруднение дыхания, нервно-мышечная блокада, нарушение сознания, миоз, психо-моторное возбуждение, диарея, спастические боли в животе. Смерть от паралича дыхательного центра.

Антидот: атропин

Реактиваторы холинэстеразы

Пралидоксим, дипиридоксим, пальдом, изонитрозин

Содержат оксимную группировку =N-OH, образующую ковалентную связь с ФОС. Не проникают через ГЭБ (кроме изонитрозина - устраняет центральные и периферические эффекты ФОС). Эффективны несколько часов, потом изменяются химические связи между АХЭ и остатками ФОС и комплекс становится устойчивее.

Не применяются при отравлениях средствами обратимого действия.

Применение антихолинэстеразных ЛС

•Глаукома (физостигмин)

•Миастения Гравис (неостигмин, пиридостигмин, оксазил)

•При послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (неостигмин, пиридостигмин, дистигмин)

•После полиомиелита

•При дегенеративных процессах в ЦНС (болезнь Альцгеймера) (допенезил, галантамин)

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.7

• Как антагонисты недеполяризующих курареподобных средств (неостигмин, эдрофоний)

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.8

Адренергические средства

Адренергические синапсы

Образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток вблизи эффекторных клеток разветвляются с образованием варикозных утолщений, которые и участвуют в образовании синапсов. В них имеются везикулы с норадреналином (медиатором).

Везикулы: малые (синтез НА из дофамина), большие (экзоцитоз НА).

НА синтезируется из тирозина (синтезирован из фенилаланина в печени), проникающего в варикозные утолщения активным транспортом. Сначала образуется диоксифенилаланин - ДОФА (тирозиндгидроксилаза), затем дофамин (ДОФАдекарбоксилаза), который проникает в везикулы и превращается в НА.

При действии импульса деполяризуется пресинаптическая мембрана, Са++ поступает в варикозные расширения и происходит экзоцитоз везикул и выделение НА в синаптическую щель.

НА стимулирует адренорецепторы на постсинаптических мембранах эффекторных клеток. Большая часть подвергается обратному нейрональному захвату. В ЦП варикозного утолщения НА окислительно дезаминируется под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но больше захватывается везикулами. Небольшая часть захватывается эффекторными клетками (экстранейрональный захват), где НА метаболизируется (О-метилирование) катехол-орто- метилтрансферазой (КОМТ) в ЦП.

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.9

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах

Метирозин (альфа-метил-п-тирозин) - ингибитор тирозингидроксилазы (превращения тирозина в ДОФА); Карбидопа и бенсеразид - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (превращения ДОФА в дофамин);

Резерпин (симпатолитик) - блокирует транспортные системы мембран везикул (уменьшение захвата везикулами дофамина и синтеза НА, нарушение проникновения и депонирования НА в везикулах);

Тирамин, эфедрин, амфетамин (симпатомиметики) - повышают высвобождение НА; Адреномиметики, адреноблокаторы - прямое действие на рецепторы;

Кокаин, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) - ингибиторы обратного захвата НА;

Ниаламид - ингибитор МАО (разрушения НА);

Адренорецепторы

α1 и β1 локализуются на постсинаптических мембранах эффекторных клеток, стимулируются норадреналином. Β1 преимущественно в мембране кардиомиоцитов.

α2 и β2:

•внесинаптические - на мембране эффекторных клеток без симпатической иннервации, возбуждаются адреналином хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (альфа еще и НА)

•пресинаптические (на мембране варикозных утолщений) - α2 тормозят выделение НА (отрицательная обратная связь),

β2 - стимулируют.

Локализация

α1 — в артериолах сосудов, слизистых оболочек, внутренних органов α2 — пресинаптические рецепторы β1 — в сердце, в почках β2 —в бронхиолах, на клетках печени β3 — в жировой ткани

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.10