Материал: LS_reguliruyuschie_PNS

М-холинергические ЛС

Ацетилхолин (АХ)

Особенности строения

•Наличие атома N, несущего «+» заряд и определяющего основные свойства АХ

•Эфирная группировка, несущая частичный «-» заряд, отстоящая на 3 А от катионного N

Синтез

ЦП окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина (холинацетилтрансфераза/холинацетилаза).

Депо

В синаптических везикулах (блок: везамикол - транспорт АХ из ЦП в везикулы).

Выделение

1.Импульс деполяризует пресинаптическую мембрану, открываются потенциалзависимыеCa2+ каналы, ионы Са2+ проникают в нервное окончание (блок: аминогликозидные АБ).

2.Повышение концентрации Са2+ вызывает слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной и их экзоцитоз (блок: ботулиновый токсин; стимул: 4-аминопиридин).

3.Стимуляция АХ холинорецепторов на пост- и пресинаптической мембранах.

Утилизация

Гидролизуется ацетилхолинэстеразой (в плазме, печени и др. -бутилхолинэстеразой/псевдохолинэстеразой/ложной холинэстеразой) с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату для повторного синтеза АХ (блок: гемихолиний).

Фармакологические свойства АХ

Действие проявляется в возбуждении парасимпатической нервной системы (ПСНС).

На фоне атропина (блокада М-ХР) действует на Н-ХР: тахикардия, сужение сосудов, повышение АД (из-за возбуждения симпатических ганглиев, выделение А надпочечниками и стимуляции каротидных клубочков).

Плохо проникает через ГЭБ (четвертичное аммониевое соединение).

Карбахол (карбахолин)

Аналог АХ, действует продолжительнее (не разрушается ацетилхолинэстеразой). Применение: капли при глаукоме

МХ-R

Локализация

•ЦНС

•эффекторные клетки парасимпатической нервной системой

•потовые железы, пилоэректорные мышцы, вазодилятаторы скелетных мышц

Антагонист - пирензепин

Антагонист - AF-DX 116

Агонист - дарифенацин; Антагонист - гексагидросилодифенол

P.S.:

М1 - ЦНС (кора и гиппокамп); ганглии М2 - сердце (предсердия)

Механизмы действия

М1 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, Са++, ДАГ)

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.1

М2 - сердце (предсердия)

Механизмы действия

М1 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, Са++, ДАГ)

М2 - с Gi белками (ингибирование аденилатциклазы, цАМФ, проводимости для К+ и активности Са++-каналов) М3 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, IP3, Са++)

Десенситизация М-ХР

•разобщение рецептора с G-белком и эффекторным ферментом без снижения количества рецепторов на поверхности клетки

•секвестрация рецепторов с клеточной мембраны

МХ-миметики

•Мускарин

•Пилокарпин

•Ацеклидин

•Ксаномелин

Фармакологические свойства аналогично АХ.

Центральное действие: тремор, повышение двигательной активности, гипотермия; улучшение когнитивных функций (М1 ГМ)

Мускарин - не проникает через ГЭБ, при отравлении: сужение зрачков, спазм аккомодации, повышение тонуса бронхов и секреции желез (удушье), брадикардия, снижение АД (м3), слюнотечение и потоотделение, спастические боли в животе, диарея, тошнота, рвота.

Пилокарпин – является частичным агонистом м-ХР, избирательно действует на секрецию экзокринных желез, в меньшей степени – на тонус гладких мышц ЖКТ и частоту сокращений сердца. Вызывает миоз и отток внутриглазной жидкости, сокращение ресничной мышцы, спазм аккомодации.

Ацеклидин - выражено влияние на тонус гладких мышц. повышает тонус ЖКТ, мочевого пузыря, матки, обладает сильным миотическим действием.

Ксаномелин - центральный м-холиномиметик

Применение:

•при открыто- и закрытоугольной (закрыт доступ к углу передней камеры глаза) глаукоме в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления (пилокарпин, ацеклидин).

•При ксеростомии - сухость слизистой рта (пилокарпин)

•реже для подавления атриальной тахикардии, для стимуляции ЖКТ и тонуса мочевого пузыря в послеоперационный период (ацеклидин)

•при болезни Альцгеймера (ксаномелин)

При передозировке миметиками: атропин и атропиноподобные средства

МХ-блокаторы

1.Природные: атропин, скополамин, платифиллин

2.Полусинтетические: гоматропин

3.Синтетические: метацин, ипратропиум, циклопентолат, тропикамид, пирензепин, амизил, дарифенацин (селективный м3-антагонист), толтеродин, оксибутенин

Фармакологические свойства (атропин)

Блокируют МХР на мембранах клеток эффекторных органов, препятствуя взаимодействию с АХ.

Сердце: брадикардия (стимуляция вагуса), переходящая в небольшую тахикардию (до 80-90 ударов в мин.), вследствие блокады м-ХР предсердий. ЧСС не меняется при физической нагрузке, повышение атриовентрикулярной проводимости (уменьшение тормозного влияния вагуса на СА узел). Тахикардия возникает из-за блокады М2 (повышение автоматизма СА узла)

Сосуды: тонус не меняется т.к. большинство сосудов не имеет холинергической иннервации. (блокада М3препятствует взаимодействию с миметиками, не дает расширяться).

Артериальное давление: практически не изменяется

Экзокринная секреция: снижение секреции слюнных, бронхиальных желез, потовых желез (устранение влияния СНС). Сухость во рту, сухость конъюнктив и кожи. (блокада М3)

Гладкие мышцы: снижение тонуса гладких мышц бронхов, желче- и мочевыводящих путей. Предотвращение бронхоконстрикции при анестезии, Действие на гладкие мышцы желче- и мочевыводящих путей незначительное (блокада М3)

ЖКТ: менее выраженное угнетение перистальтики и желудочной секреции (блокада М1). Повышение дозы не вызывает полного угнетения перистальтики. Эффект более выражен на фоне кишечной колики. (Перистальтика кишечника и желудочная секреция регулируется не только АХ, но и другие регуляторами: серотонином, гистамином, простагландинами)

Глаз: мидриаз, паралич аккомодации, уменьшает секрецию слезной жидкости, расслабление ресничной мышцы (блокада М3)

ЦНС: возбуждающее действие от небольшого беспокойства (малые дозы) до дезориентации и появления симптомов психоза.

Передозировка: возбуждение, раздражительность, гиперактивность, повышение температуры тела, сухость кожных покровов, тахикардия, нарушение ближнего видения, обстипация, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления, фотофобия, сухость слизистых рта и носоглотки.

Антидот: антихолинэстеразные средства (физостигмин).

Скополамин в отличие от атропина, в малых дозах вызывает выраженный седативный эффект. У скополамина выражено противорвотное действие.

Применение

•Атриовентрикулярный блок вагусного происхождения, синусовая брадикардия (атропин)

•премедикация при анестезии (атропин, скополамин)

•в офтальмологии при исследованиях глазного дна и лечении воспалительных ( циклопентолат, тропикамид, платифиллин)

•при язвах и гиперацидных гастритах для снижения секреции желудка (пирензепин(М1), атропин, платифиллин)

•при бронхоспазмах (ипратропиума бромид, атропин)

•при печеночных, кишечных и почечных коликах (атропин, метацин)

•как антидот при отравлении антихолинэстеразными средствами

•при морской болезни (скополамин)

•как транквилизатор (амизил)

•при болезни Паркинсона - блок МХР экстрапирамилальной системы(бензтропин, атропин)

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.2

Н-холинергические ЛС

Н-холинорецепторы (никотиновые, ионотропные)

Гетерогенность

•Нн - «ганглионарные» (нейрональные) - локализованы в вегетативных ганглиях, хромафинных клетках надпочечников и в синокаротидной зоне, они возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются ганглиоблокаторами

•Нм «мышечные» - локализованы на скелетных мышцах, избирательно блокируются α-бунгаротоксином и курареподобными средствами

•Центральные рецепторы

Локализация

Также локализуются в ЦНС

Н-холинорецепторы находятся на постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических), в мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, концевых пластинках скелетных мышц и в центральной нервной системе. При этом Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц.

Строение

Сопряжены непосредственно с ионными каналами.

Представляют собой пентамерные структуры, образованные четырьмя типами белковых субъединиц (α; β; γ либо ε; δ). Обычно на двух из них (на альфа) имеются центры связывания ацетилхолина.

Выявлены 17 типов субъединиц никотиновых рецепторов (α1—9, β1—4, γ, δ, ε). Они могут образовывать множество разных сочетаний, наиболее важные: (α1)2β1δε (мышечный тип), (α3)2(β4)3 (ганглионарный тип), (α4)2(β2)3 (ЦНС-тип) и (α7)5 (другой ЦНС-тип).

Механизм действия

При связывании 2 молекул АХ с α-субъединицей открывается Na+ канал → деполяризация постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц → мышечное сокращение

Патологии

•Болезнь Альцгеймера.

•Миастения гравис

•Паркинсонизм

Н-холиномиметики

•никотин

•лобелин

•цитизин

•тетраметиламмоний

•диметилфенилпиперазин

Никотин

Алкалоид из листьев табака. Стимулирует Нн-холинорецепторы.

Влияние на ЦНС

-Взаимодействие с пре- и постсинаптическими рецепторами типа α4β2 и α7 в коре и гиппокампе (ответственны за когнитивные функции).

-При стимуляции вызывают пре- и постсинаптическое возбуждение.

-Возбуждающее действие на ЦНС

-Стимуляция дыхательного центра (прямое действие (на продолговатый мозг) и рефлекторное: стимуляция малыми дозами никотина аортального и каротидного клубочков)

-Возбуждение рвотного центра

-Анальгезирующее действие

-У животных никотин повышает обучаемость.

-Большие дозы угнетают ЦНС и могут привести к летальному исходу вследствие угнетения дыхательного центра и паралича дыхательных мышц.

-В спинном мозгу никотин стимулирует ингибиторные клеток Реншоу в передних рогах спинного мозга, угнетая спинальные рефлексы и вызывая релаксацию скелетных мышц

Автономные ганглии

В малых дозах – стимуляция, в больших - кратковременная стимуляция с последующим длительным угнетением из-за десенсибилизации по деполяризующему механизму.

Нервно-мышечная передача

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для возбуждения ганглиев, сначала облегчается, а затем угнетается.

Сердечно-сосудистая система

Эффекты обусловлены активацией симпатических ганглиев, надпочечников и рецепторов аортального и каротидного клубочков.

•тахикардия (вначале может быть кратковременная брадикардия), увеличение сердечного выброса

•повышение тонуса сосудов, увеличение артериального давления

•усиление гликогенолиза и липолиза, повышение агрегации тромбоцитов

•усиление коронарного кровотока (из-за расширения коронарных сосудов, но если сосуды не расширены может возникнуть

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.4

ишемия)

ЖКТ

Стимуляция моторики и перистальтики за счет активациипарасимпатической нервной системы

Экзокринные железы

Усиление секреции за счет активации парасимпатической НС, усиливается бронхиальная и желудочная секреция, слюнных желез (при снижении секреции бикарбонатов), что является фактором, способствующим образованию язв. Стимуляция может смениться ингибированием при повышении дозы

Бронхи

Уменьшается тонус гладких мышц В больших дозах может вызывать тремор, судороги, тошноту, рвоту (действие на триггерную зону рвотного центра)

Лобелин

Третичный амин, алкалоид растения лобелия вздутая. Действует на рецепторы каротидных клубочков, возбуждая дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин

Вторичный амин, алкалоид растений ракитник и термопсис, схож с лобелином, но сильнее возбуждает дыхательный центр.

Применение

Для облегчения отвыкания от курения, для рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центра при реанимации

Н-холиноблокаторы

Механизмы блокады

1.Конкурентный

-антидеполяризующий механизм (ганглиоблокаторы, большинство курареподобных средств, α-бунгаротоксин)

-деполяризующий механизм (суксаметоний, декаметоний, большие дозы никотина и ингибиторов холинэстеразы)

2.Неконкурентный (гистрионикотоксин)

Классификация

По гетерогенности:

1.ганглиоблокаторы - блокируют вегетативные ганглии, н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка

2.периферические миорелаксанты, или курареподобные средства (блокируют н-холинорецепторы скелетных мышц)

Ганглиоблокаторы

Нарушают передачу возбуждения с прена постганглионарные симпатические и парасимпатические волокна, уменьшают выброс адреналина и норадреналина, препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

По химическому строению:

•четвертичные аммониевые соединения: гексаметоний, азаметоний, трепирий

•третичные амины: триметафан, пахикарпин, пемпидин

•сульфониевое соединение: триметафана камфорсульфонат (Арфонад)

По длительности действия:

1.Короткодействующие – триметафан, трепирий (5-15 минут)

2.Препараты средней продолжительности действия - гексаметоний (3-4 часа)

3.Длительно действующие – пемпидин, пахикарпин (до 8 часов)

Фармакологические свойства

Симпатика:

-тахикардия (введение на фоне тахикардии, обусловленной повышением активности симпатической нервной системы вызывает брадикардию)

-снижение тонуса сосудов, ортостатическая гипотензия; в большей степени расширяются сосуды кожи, снижение кровотока в органах брюшной полости и почках, снижение АД и ВД

Парасимпатика:

-снижение тонуса, перистальтики и секреции ЖКТ

-угнетение секреции бронхиальных желез

-снижение сократительной способности мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи

-неполный мидриаз и частичный паралич аккомодации

-снижение потоотделения

-эректильная и эякуляторная дисфункция

Применение

•как средство для управляемой гипотонии в анестезиологии

•можно применять при спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндоартерите, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка, некоторых формах бронхиальной астмы, отеке легких или мозга

Курареподобные средства (периферические миорелаксанты)

Блокируют передачу нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы.

Классификация

1.недеполяризующие средства -тубокурарин, атракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний

2.деполяризующие средства - суксаметоний, декаметоний

Недеполяризующие миорелаксанты

Локализуются на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя взаимодействию с АХ и деполяризации (мышцы не

LS_reguliruyuschie_PNS Стр.5