При оценке ответа на противоопухолевое лечение было отмечено резкое снижение уровня пролиферации опухолевых клеток при регрессии заболевания на фоне проводимой терапии в 7,5 раза относительно уровня перед началом специального лечения - 45,1%±3,8% против 6,0%±0,51% (р=0,0000) (рис. 3). И, наоборот, при прогрессировании опухолевого процесса на фоне проводимой противоопухолевой терапии отмечалось повышение уровня пролиферации более чем на 20%, что составило 83,4%±7,4% против 63,3%±6,0% до начала специальной терапии. Таким образом, согласно полученным результатам можно сделать вывод о том, что уровень пролиферативной активности Кь67 при нейробластоме может не только служить прогностическим фактором, отражающим размеры и распространенность опухолевого процесса, но и прогнозировать исход проводимой терапии.
Рис. 1. Уровень Ю-67 в зависимости от распространенности опухолевого процесса при нейробластоме
При оценке уровня пролиферативной активности Кь67 в ткани опухоли, представленной нефробластомой, до начала специального лечения и в зависимости от распространенности опухолевого процесса было выявлено следующее: при распространенности опухолевого процесса Т3 уровень составил 47,5%±4,1%, что ниже, чем уровень при Т2 (83,3%±7,9% (р=0,0003)), более чем на 40%, однако по сравнению с уровнем Т1 (41,7%±3,7%) уровень Т3 не имел достоверных отличий и был ниже уровня Т2 на >30%. В зависимости от наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов, а также при наличии или отсутствии отдаленного метастатического поражения уровни Кь67 не имели достоверных отличий. Однако при оценке изменений уровня пролиферации после проведенного противоопухолевого лечения отмечено, что уровень Кь67 достоверно снижался независимо от размеров опухолевого узла, наличия или отсутствия поражения близлежащих к опухоли лимфатических узлов и отдаленных метастазов (рис. 2).
Рис. 2. Уровень К1-67 в зависимости от распространенности опухолевого процесса при нефробластоме
При регрессии заболевания (п=16) на фоне проводимой полихимиотерапии отмечено снижение уровня Кь67, что составило 18,8%±1,7% (р=0,0318) относительно уровня перед началом специального лечения (53,0%±5,0%) (рис. 3). И наоборот, при прогрессировании опухолевого процесса (п=2) на фоне проводимой противоопухолевой терапии отмечалось резкое повышение уровня пролиферации на 40%, что составило 90,0%±8,6% (р=0,0001) против 50,1%±4,8% до начала специальной терапии. При стабилизации опухолевого процесса (п=2) уровень пролиферации не имел достоверных изменений по отношению к значениям до проведенного противоопухолевого лечения. Подводя итог, можно достоверно сказать, что исследование уровня пролиферативной активности Кь67 в ткани нефробластомы может служить информативным показателем, отражающим размер опухолевого узла и прогноз противоопухолевой терапии, но не может являться показателем, отражающим распространенность опухолевого процесса.
При изучении опухолевой ткани, полученной от пациентов с рабдомиосаркомой, нам, к сожалению, не удалось оценить влияния уровня Кь67 на распространенность опухолевого процесса, так как все пациенты данной группы (п=6) имели одинаковую распространенность, но стоит отметить, что уровень пролиферативной активности у данной группы пациентов был высок и составил при Т2К0М0 65,1%±5,3%.
Но, несмотря на вышеописанное, нам удалось оценить изменение пролиферативной активности ткани Кь67 после проведенного полихимиотерапевтического лечения. При исследовании ответа было выявлено, что при регрессе опухолевого процесса (п=5) уровень Кь 67 снизился практически на 50% и составил 23,3%±2,1% (р=0,0384), до лечения урівень составлял 70,0%±6,8%. При прогрессировании опухолевого процесса было отмечено повышение уровня пролиферации >30%, что достоверно составило 85,2%±8,31% (р=0,0004) относительно 50,1%±4,7% на этапе верификации до проведения специального лечения. Можно сделать вывод, что изменение уровня пролиферативной активности Кь67 как прогностического фактора возможно только для оценки исхода проводимого лечения.
На рисунке 3 схематически отображено изменение уровня Кь67 в зависимости от ответа на проведенную терапию, а также в зависимости от морфологической природы опухоли.
Рис. 3. Оценка уровня Кі-67 в зависимости от проведенного лечения при различных типах эмбриональных опухолей
Заключение
В результате проведенного ИГХ-исследования нами было установлено, что изменение уровня экспрессии Ю-67 при нейробластоме в ткани первичной опухоли соответствовало размерам опухолевого узла, а также стадии опухолевого процесса, при нефробластоме же он отражал лишь размер опухолевого узла. Достоверных данных об изменении размеров опухолевого узла и распространенности опухолевого процесса при рабдомиосаркоме получено не было. Однако при всех типах опухолевого процесса отмечалось достоверное изменение уровня пролиферативной активности Кі-67 в зависимости от ответа на противоопухолевое химиотерапевтическое лечение.
Таким образом, нами была подтверждена возможность применения в рутинном ИГХ- исследовании Ю-67 в качестве непосредственного маркера, характеризующего отдаленный прогноз опухолевого процесса.?
Список литературы
1. Поповян О.П., Кит О.И., Кузнецов С.А., Юрченко Д.Ю., Куштова Л.Б., Беспалова А.И., Старжецкая М.В., Мкртчян Г.А. Эмбриональные опухоли детского возраста: состояние проблемы // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 6. [Электронный ресурс]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29264 (дата обращения: 28.03.2021).
2. Matthay K.K., Maris J.M., Schleiermacher G., Nakagawara A., Mackall C.L., Diller L., Weiss W.A. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016. vol. 2. no. 16078. P.1-21. DOI: 10.1038/nrdp.2016.78.
3. Tjaden B., Baum K., Marquardt V., Simon M., Trajkovic-Arsic M., Kouril T., Siebers B., Lisec J., Siveke J.T., Schulte J.H., Benary U., Remke M., Wolf J., Schramm A. N-Myc-induced metabolic rewiring creates novel therapeutic vulnerabilities in neuroblastoma. Sci. Rep. 2020. Vol. 10. no. 7157. DOI: 10.1038/s41598-020-64040-1.
4. Leslie S.W., Sajjad H., Murphy P.B. Wilms Tumor. 2020. StatPearls. Treasure Island (FL). 2020. [Электронный ресурс]. URL: https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/31369 (дата обращения: 28.03.2021).
5. Skapek S.X., Ferrari A., Gupta A.A., Lupo P.J., Butler E., Shipley J., Barr F.G., Hawkins D.S. Rhabdomyosarcoma. Nat Rev Dis Primers. 2019. Vol. 5. no. 1. DOI: 10.1038/s41572-018-0051-2.
6. Поповян О.П., Кузнецов С.А., Юрченко Д.Ю. Прогностическое значение Ki-67 при эмбриональных опухолях забрюшинного пространства у детей (на материалах отделения детской онкологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России // Внутривузовский сборник 6 ИНС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 2019. С. 60-61.
7. Andre F., Arnedos M., Goubar A., Ghouadni A., Delaloge S. Ki67-No Evidence for its Use in Node-Positive. Breast Cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015. Vol. 12. P. 296-301. DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.46.
8. Zhu X., Chen L., Huang B., Wang Y., Ji L., Wu J., Di G., Liu G., Yu K., Shao Z., Wang Z. The prognostic and predictive potential of Ki-67 in triple-negative breast cancer. Scientific reports. 2020. Vol. 10. no. 1. P. 225. DOI: 10.1038 / s41598-019-57094-3.
9. Fluge 0., Gravdal K., Carlsen E., Vonen B., Kjellevold K., Refsum S., Lilleng R., Eide T.J., Halvorsen T.B., Tveit K.M., Otte A.P., Akslen L.A., Dahl O. Expression of EZH2 and Ki-67 in colorectal cancer and associations with treatment response and prognosis. Br J Cancer. 2009. Vol. 101. no. 8. P. 1282-1289. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605333.
10. Andrade N.R., Oshima C.T., Gomes T.S., Neto R.A., Forones N.M. Imunoexpression of Ki-67 and p53 in rectal cancer tissue after treatment with neoadjuvant chemoradiation. J. Gastrointest Cancer. 2011. Vol. 42. no. 1. P. 34-39. DOI:10.1007/s12029-010-9225-1.
11. Ahadi M., Moradi A., Musavinejad L., Movafagh A., Moradi A. The Expression of p53, CD44, Ki-67, and HER-2/neu Markers in Gastric Cancer and Its Association with Histopathological Indicators: A Retrospective Study. Asian Pac J. Cancer Prev. 2020. Vol. 21. no. 6. P. 1607-1614. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.6.1607.
12. Петросян А.С., Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Дзампаев Л.З. Прогностические факторы остеосарком у детей // Детская онкология. 2003. № 2. С. 40.
13. Максимова Н.А., Козель Ю.Ю., Ильченко М.Г., Мкртчян Г.А. Возможности ультразвуковой диагностики опухолей малого таза у детей // Южно-российский онкологический журнал. 2020. Т. 1. № 2. С. 13-21 DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-2-2.