В последнее время все большее внимание уделяется поиску биомаркеров прогрессии рака яичников на основе оценки уровня экспрессии ряда маркерных белков и микроРНК и сопоставления их экспрессии с клиническим течением заболевания. В частности, показано, что среди маркерных белков могут рассматриваться миозин-9 (MYH9), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), молекулы клеточной адгезии (например, CD146) и другие [45-47]. Показано, что экспрессия MYH9 ассоциирована с метастазами опухолевых клеток рака яичника в лимфатические узлы, статусом выживания (при последнем наблюдении), рецидивом опухоли во внутрибрюшинном пространстве, размерами остаточной опухоли и асцитом с опухолевыми клетками. Более того, мультивариантная модель сверхэкспрессии MYH9 может быть независимым предиктором плохой выживаемости при эпителиальном раке яичников и служить независимым маркером при оценке прогноза заболевания, а также одной из мишеней при терапии рака яичников [45]. Экспрессия CD146 выявлена в опухолевых клетках в 49,5% случаев, при этом в 37,1% она присутствовала в эндотелии [46], что позволяет использовать этот маркер в качестве надежного при оценке плотности микроциркуляторного русла. Экспрессия CD146 в опухолевых клетках не зависела от возраста пациенток, первоначального уровня СА125 в сыворотке, стадии опухоли по FIGO, наличия/отсутствия асцита. Многофакторный анализ подтвердил, что экспрессия CD146 в опухолевых клетках коррелирует с негативным прогнозом общей выживаемости пациенток и ассоциирована с высоким риском развития химиорезистентности.
МикроРНК (miRNA) в настоящее время рассматриваются некоторыми исследователями в качестве новых неинвазивных маркеров для выявления злокачественных новообразований на ранних стадиях развития [48], а также маркеров химиорезистентности в отношении некоторых цитостатиков [49]. Повышенный уровень ряда микроРНК в сыворотке крови (исследование так называемых жидких биопсий) пациенток с эпителиальным раком яичников выявлен для miRNA-628-5p, -520c-3p, -486 и let-7b, но наиболее высокий уровень сверхэкспрессии установлен для miRNA-30а-5р и -26b по сравнению со здоровыми лицами. Однако показано, что сверхэкспрессия miRNA-574-3р в опухолевых клетках эпителиального рака яичников ингибирует миграцию клеток, их инвазию и значительно повышает чувствительность к цисплатину и паклитакселю [47]. Установлено, что miRNA-574-3р ингибирует активирование AKT, FAK и c-Src в опухолевых клетках, а также экспрессию MMP-9 через взаимодействие с EGFR. Усиление экспрессии miRNA-1271 в культивированных опухолевых клетках яичников SKOV3, резистентных к цисплатину, сопровождалось снижением их миграционного и инвазивного потенциала, способствовало индукции повышенной экспрессии Е-кадерина и снижению экспрессии N-кадерина и гладкомышечного а-актина (a-SMA) [50]. Выявлена сильная положительная корреляция между повышенным уровнем miRNA-1271 и цисплатин-индуцированным апоптозом опухолевых клеток через альтернативную экспрессию BAX, каспазу-3 и Bcl-2. Показано, что мишенью miRNA-1271 является mTOR.
Таким образом, несмотря на определенный прогресс в понимании некоторых генетических и эпигенетических механизмов развития и прогрессирования рака яичников, в том числе серозной карциномы, полученные к настоящему времени данные не позволяют с большой вероятностью прогнозировать исход заболевания и обеспечить теоретическую базу для персонализированных подходов к выбору терапии. Отнесение эпителиальных опухолей яичников к I или II типам, которые характеризуются различной чувствительностью к химиотерапии (на основе платины), разным метастатическим потенциалом и вероятностью рецидивирования, в настоящее время осуществляется на основе гистологических исследований и определения градации опухоли, т.е. по данным клинико-морфологических исследований. Однако имеющийся потенциал молекулярно-генетических методов анализа, которые стали возможными благодаря более сложным технологиям секвенирования ДНК и РНК, в перспективе может обеспечить разработку более точных основ для классификации опухолей. Например, геномное профилирование может быть полезным для дальнейшей классификации опухолей яичников, обозначенных как недифференцированные или со смешанными гистотипами, согласно гистологическим исследованиям. Важно отметить, что применение молекулярно-генетических методов для выяснения механизмов развития карцином яичников, темпов их прогрессирования или приобретения химиорезистентности у конкретных индивидов затруднено из-за их сложности и дороговизны. В силу противоречивости имеющихся результатов использование таких подходов имеет в настоящее время в большей степени теоретическое, чем практическое, значение. Поэтому необходимо расширение исследовательских подходов для получения новых данных о механизмах развития рака яичников.
Список литературы
1. Webb P.M., Jordan S.J. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. vol. 41. P. 3-14.
Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J., Rosso S., Coebergh J.W., Comber H., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur. J. Cancer. 2013. vol. 49. no 6. P. 1374-1403. гистология химиорезистентность генетический опухоль яичник
2. Weberpals J.I., Koti M., Squire J.A. Targeting genetic and epigenetic alterations in the treatment of serous ovarian cancer. Cancer Genet. 2011. vol. 204. no 10. P. 525-35.
3. Jayson G.C., Kohn E.C., Kitchener H.C., Ledermann J.A. Ovarian cancer. Lancet. 2014. vol. 384. no. 9951. P. 1376-1388.
4. Городнова Т.В., Котив Х.Б., Петрик С.В., Соколенко А.П., Иванцов А.О., Гусейнов К.Д., Ибрагимов З.Н., Мешкова И.Е., Некрасова Е.А., Сидорук А.А., Смирнова О.А., Бондарев Н.Э., Лавринович О.Е., Микая Н.А., Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф., Имянитов Е.Н., Карачун А.М., Беляев А.М., Берлев И.В. Циторедуктивные операции при раке яичников: обзор литературы и анализ опыта клиники за тринадцать лет // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 353-365.
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Ovarian Cancer Guidelines V1. 2016. [Электронный ресурс]. URL: https://www.nccn.org/ (дата обращения: 20ю10ю2019).
6. Ledermann J.A., Drew Y., Kristeleit R.S. Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 2016. vol. 60. P. 49-58.
7. Jelovac D., Armstrong D.K. Recent progress in the diagnosis and treatment of ovarian cancer. CA Cancer J. Clin. 2011. vol. 61. no 3. P. 183-203.
8. Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J., Barry M.J., Davidson K.W., Doubeni C.A., Epling J.W., Jr, Garda F.A., Kemper A.R., Krist A.H., Kurth A.E., Landefeld C.S., Mangione C.M., Phillips W.R., Phipps M.G., Silverstein M., Simon M., Siu A.L., Tseng C.W. Screening for Gynecologic Conditions With Pelvic Examination: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017. vol. 317. no. 9. P. 947-953.
9. Gronwald J., Lubinski J., Huzarski T., Cybulski C., Menkiszak J., Siolek M., Stawicka M.,
Sun P., Kim S., Kotsopoulos J., Narod S.A. A comparison of ovarian cancer mortality in women with BRCA1 mutations undergoing annual ultrasound screening or preventive oophorectomy. Gynecol. Oncol. 2019. Sep 6. pii: S0090-8258 (19) 31486-6.
10. Bowtell D.D. The genesis and evolution of high-grade serous ovarian cancer. Nat. Rev. Cancer. 2010. vol. 10. no 11. P. 803-808.
11. Roberts C.M., Cardenas C., Tedja R. The Role of Intra-Tumoral Heterogeneity and Its Clinical Relevance in Epithelial Ovarian Cancer Recurrence and Metastasis. Cancers (Basel). 2019. vol. 11. no 8. pii: E1083.
12. Франк Г.А., Москвина Л.В., Андреева Ю.Ю. Новая классификация опухолей яичника. Архив патологии. 2015. Т. 77 (4). С. 40-50.
13. Ожиганова И.Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 года. Практическая онкология. 2014. Т. 15. № 4. С. 143-152.
14. Солопова А.Г., Бицадзе В.О., Солопова А.Е., Макацария А.Д., Розанов И.А. Рак
яичника:Современные подходы к классификации, диагностике, стадированию и
дифференцированной тактике ведения больных. Журнал акушерства и женских болезней.
2017. Т. 66. Вып. 2. С. 55-66.
15. Rojas V., Hirshfield K.M., Ganesan S., Rodriguez-Rodriguez L. Molecular Characterization of Epithelial Ovarian Cancer: Implications for Diagnosis and Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2016. vol.
16. no. 12. pii: E2113.
17. McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis. Pathology. 2011. vol. 43. no. 5. P. 420-432.
18. Kurman R.J., Shih IeM. Seromucinous tumors of the ovary. What's in a name? Int. J. Gynecol. Pathol. 2016. vol. 35. P. 78-81.
19. Kurman R.J., Shih Ie M. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int. J. Gynecol. Pathol. 2008. vol. 27. no. 2. P. 151-160.
20. Manchana T., Phoolcharoen N., Tantbirojn P. BRCA mutation in high grade epithelial ovarian cancers. Gynecol. Oncol. Rep. 2019. vol. 29. P. 102-105.
21. Press J.Z., De Luca A., Boyd N., Young S., Troussard A., Ridge Y., Kaurah P., Kalloger S.E., Blood K.A., Smith M., Spellman P.T., Wang Y., Miller D.M., Horsman D., Faham M., Gilks C.B., Gray J., Huntsman D.G. Ovarian carcinomas with genetic and epigenetic BRCA1 loss have distinct molecular abnormalities. BMC. Cancer. 2008. vol. 8. 17 p. doi: 10.1186/1471-2407-8-17.
22. Rice J.C., Massey-Brown K.S., Futscher B.W. Aberrant methylation of the BRCA1 CpG island promoter is associated with decreased BRCA1 mRNA in sporadic breast cancer cells. Oncogene. 1998. vol. 17. no. 14. P. 1807-1812.
23. Sheng Q., Liu J. The therapeutic potential of targeting the EGFR family in epithelial ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2011. vol. 104. no. 8. P. 1241-1245.
24. Loveday C., Turnbull C., Ruark E., Xicola R.M., Ramsay E., Hughes D., Warren-Perry M., Snape K.; Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK), Eccles D., Evans D.G., Gore M., Renwick A., Seal S., Antoniou A.C., Rahman N. Germline RAD51C mutations confer susceptibility to ovarian cancer. Nat. Genet. 2012. vol. 44. no. 5. P. 475-476.
25. Оськина Н.А., Щербаков А.М., Овчинникова Л.К., Филипенко М.Л., Кушлинский Н.Е. Роль фосфатидилинозитол-3-киназы в канцерогенезе. Вопросы онкологии. 2017. Т. 63. № 4. С. 545-556.
26. Kuo K.T., Mao T.L., Jones S., Veras E., Ayhan A., Wang T.L., Glas R., Slamon D., Velculescu V.E., Kuman R.J., Shih IeM. Frequent activating mutations of PIK3CA in ovarian clear cell carcinoma. Am. J. Pathol. 2009. vol. 174. no. 5. P. 1597-1601.
27. Ryland G.L., Hunter S.M., Doyle M.A., Caramia F., Li J., Rowley S.M., Christie M., Allan P.E., Stephens A.N., Bowtell D.D; Australian Ovarian Cancer Study Group, Campbell I.G., Gorringe K.L. Mutational landscape of mucinous ovarian carcinoma and its neoplastic precursors. Genome Med. 2015. vol. 7. no. 1. P. 87.
28. Cheaib B., Auguste A., Leary A. The PI3K/Akt/mTOR pathway in ovarian cancer: therapeutic opportunities and challenges. Chin. J. Cancer. 2015. vol. 34. no. 1. P. 4-16.
29. Lim S.M., Kim H.R., Lee J.S., Lee K.H., Lee Y.G., Min Y.J., Cho E.K., Lee S.S., Kim B.S., Choi M.Y., Shim H.S., Chung J.H., La Choi Y., Lee M.J., Kim M., Kim J.H., Ali S.M., Ahn M.J., Cho B.C. Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J. Clin. Oncol. 2017. vol. 35. no. 23. P. 2613-2618.
30. Husseinzadeh N., Husseinzadeh H.D. mTOR inhibitors and their clinical application in cervical, endometrial and ovarian cancers: a critical review. Gynecol. Oncol. 2014. vol. 133. no. 2. P. 375-81.
31. Emons G., Kurzeder C., Schmalfeldt B., Neuser P., de Gregorio N., Pfisterer J., Park-Simon T.W., Mahner S., Schrцder W., Lьck H.J., Heubner M.L., Hanker L., Thiel F., Hilpert F. Temsirolimus in women with platinum-refractory/resistant ovarian cancer or advanced/recurrent endometrial carcinoma. A phase II study of the AGO-study group (AGO-GYN8). Gynecol. Oncol. 2016. vol. 140. no. 3. P. 450-456.
32. Michalarea V., Lorente D., Lopez J. Accelerated phase I trial of 2 schedules of the combination of the PARP inhibitor olaparib and AKT inhibitor AZD5363 using a novel intrapatient dose escalation design in advanced cancer patients; Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting; Philadelphia, PA, USA. 2015. Abstract Number 8529.
33. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer. signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur. J. Cancer. 2001. vol. 37. Suppl 4. P. S3-8.
34. Tanaka Y., Terai Y., Tanabe A., Sasaki H., Sekijima T., Fujiwara S., Yamashita Y., Kanemura M., Ueda M., Sugita M., Franklin W.A., Ohmichi M. Prognostic effect of epidermal growth factor receptor gene mutations and the aberrant phosphorylation of Akt and ERK in ovarian cancer. Cancer Biol. Ther. 2011. vol. 11. no. 1. P. 50-57.
35. Yang Q., Wang S., Huang J., Xia C., Jin H., Fan Y. Serum miR-20a and miR-486 are potential biomarkers for discriminating colorectal neoplasia: A pilot study. J. Cancer Res. Ther.
2018. vol. 14. no. 7. P. 1572-1577.
36. Teodoridis J.M., Hall J., Marsh S., Kannall H.D., Smyth C., Curto J., Siddiqui N., Gabra H., McLeod H.L., Strathdee G., Brown R. CpG island methylation of DNA damage response genes in advanced ovarian cancer. Cancer Res. 2005. vol. 65. no. 19. P. 8961-8967.
37. Zuberi M., Mir R., Das J., Ahmad I., Javid J., Yadav P., Masroor M., Ahmad S., Ray P.C., Saxena A. Expression of serum miR-200a, miR-200b, and miR-200c as candidate biomarkers in epithelial ovarian cance r and their association with clinicopathological features. Clin. Transl. Oncol. 2015. vol. 17. no. 10. P. 779-787.
38. Abdollahi A., Pisarcik D., Roberts D., Weinstein J., Cairns P., Hamilton T.C. LOT1 (PLAGL1/ZAC1), the candidate tumor suppressor gene at chromosome 6q24-25, is epigenetically regulated in cancer. J. Biol. Chem. 2003. vol. 278. no. 8. P. 6041-6049.
39. Terasawa K., Sagae S., Toyota M., Tsukada K., Ogi K., Satoh A., Mita H., Imai K., Tokino T., Kudo R. Epigenetic inactivation of TMS1/ASC in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2004. vol. 10. no. 6. P. 2000-2006.
40. Hдfner N., Diebolder H., Jansen L., Hoppe I., Dьrst M., Runnebaum I.B. Hypermethylated DAPK in serum DNA of women with uterine leiomyoma is a biomarker not restricted to cancer. Gynecol. Oncol. 2011. vol. 121. no. 1. P. 224-229.
41. Yuecheng Y., Hongmei L., Xiaoyan X. Clinical evaluation of E-cadherin expression and its regulation mechanism in epithelial ovarian cancer. Clin. Exp. Metastasis. 2006. vol. 23. no. 1. P. 65-74.
42. Widschwendter M., Jiang G., Woods C., Mьller H.M., Fiegl H., Goebel G., Marth C., Mьller-Holzner E., Zeimet A.G., Laird P.W., Ehrlich M. DNA hypomethylation and ovarian cancer biology. Cancer Res. 2004. vol. 64. no. 13. P. 4472-4480.
43. Jang K.Y., Kim K.S., Hwang S.H., Kwon K.S., Kim K.R., Park H.S., Park B.H., Chung M.J., Kang M.J., Lee D.G., Moon W.S. Expression and prognostic significance of SIRT1 in ovarian epithelial tumours. Pathology. 2009. vol. 41. no. 4. P. 66-71.
44. Mvunta D.H., Miyamoto T., Asaka R., Yamada Y., Ando H., Higuchi S., Ida K., Kashima H., Shiozawa T. Overexpression of SIRT1 is Associated With Poor Outcomes in Patients With
Ovarian Carcinoma. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2017. vol. 25. no. 6. P. 415-421.
45. Liu L., Yi J., Deng X., Yuan J., Zhou B., Lin Z., Zeng Z. MYH9 overexpression correlates with clinicopathological parameters and poor prognosis of epithelial ovarian cancer // Oncol. Lett.
2019. vol. 18. no. 2. P. 1049-1056.
46. Onisim A., Vlad C., Simon I., Dina C., Achimas Cadariu P. The role of CD146 in serous ovarian carcinoma. J. BUON. 2019. vol. 24. no. 3. P. 1009-1019.
47. Zhang P., Zhu J., Zheng Y., Zhang H., Sun H., Gao S. miRNA-574-3p inhibits metastasis and chemoresistance of epithelial ovarian cancer (EOC) by negatively regulating epidermal growth factor receptor (EGFR). Am. J. Transl. Res. 2019. vol. 11. no. 7. P. 4151-4165.
48. Sommerovв L., Durikovв H., Podhorec J., Hrstka R. MicroRNA Analysis in Epithelial Ovarian Cancer. Klin. Onkol. 2017. vol. 30. Suppl 1. P. 180-183.
49. Huh J.H., Kim T.H., Kim K., Song J.-A., Jung Y.J., Jeong J.-Y., Lee M.J., Kim Y.K., Lee D.H., An H.J.. Dysregulation of miR-106a and miR-591 confers paclitaxel resistance to ovarian cancer. Br. J. Canc. 2013. vol. 109. no. 2. P. 452-461.
Chen Y., Wang L., Zhou J. Effects of microRNA-1271 on ovarian cancer via inhibition of epithelial-mesenchymal transition and cisplatin resistance. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. vol. 14. doi: 10.1111/j og.14079.