Для уточнения характера влияния статинов на изменения активности ММП и ХТ в сыворотке крови при различной выраженности липемии было проведено экспериментальное исследование.
Влияние аторвастатина на активность ММП и ХТ в сыворотке крови во взаимосвязи с липидными показателями при экспериментальной гиперлипопротеинемии у мышей
При введении мышам аторвастатина на фоне «умеренной» липемии проявлялся гиполипидемический эффект препарата (концентрация общего ХС в сыворотке крови снижалась с 4,96±0,29 ммоль/л до 4,00±0,16 ммоль/л (р<0,05), концентрация ТГ - с 18,19±1,76 ммоль/л до 6,46±0,25 ммоль/л (p<0,001), соответственно). Введенный на фоне «выраженной» липемии, аторвастатин не только не проявлял защитного гиполипидемического действия, но усиливал эффект Тритона WR-1339 в отношении общего ХС. Так, концентрации общего ХС и ТГ в сыворотке крови при введении Тритона WR-1339 (воспроизведение модели «выраженной» липемии) составляли 7,90±0,47 ммоль/л и 31,81±1,59 ммоль/л, соответственно; при введении аторвастатина на фоне «выраженной» липемии составляли 9,52±0,57 ммоль/л и 33,82±1,72 ммоль/л, соответственно.
У интактных мышей после ведения аторвастатина активность ХТ и ММП в сыворотке крови повышалась (рис. 6 и 7).
Введение мышам аторвастатина на фоне «умеренной» липемии сопровождалось увеличением активности ММП и ХТ в сыворотке крови (в обоих случаях р<0,01 при сравнении с интактными животными), причем повышение активности ММП было более выраженным, чем при изолированном введении препарата (рис. 6). Введение аторвастатина на фоне «выраженной» липемии сопровождалось увеличением активности ХТ в сыворотке крови (р<0,01 при сравнении с интактными животными), а активность ММП снижалась (р<0,05) (рис. 7). Вероятно, увеличение активности ХТ обусловлено действием самого аторвастатина, повышающего активность данного фермента и при введении интактным мышам (рис. 6 и 7).
Рис. 6. Изменения активности ХТ и ММП в сыворотке крови мышей при введении аторвастатина (на фоне «умеренной» липемии)
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с интактными животными; # - р<0,05, ## - р<0,01 по сравнению с введением Тритона WR-1339
Рис.7. Изменения активности ХТ и ММП в сыворотке крови мышей при введении аторвастатина (на фоне «выраженной» липемии)
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с интактными животными; # - р<0,05, ## - р<0,01 по сравнению с введением Тритона WR-1339
Аналогичный эффект аторвастатина в отношении активности ХТ прослеживается и при его применении у человека.
У мышей, получивших аторвастатин на фоне «умеренной» липемии, обнаружены обратные корреляционные взаимосвязи концентрации ХС и активности ММП (r =-0,632, p<0,05), концентрации ХС и активности ХТ (r=-0,597, p<0,01), концентрации ТГ и активности ММП (r=-0,780, p<0,01), концентрации ТГ и активности ХТ (r=-0,818, p<0,05). При воспроизведении модели «выраженной» липемии обнаружена корреляционная взаимосвязь активности ХТ и концентрации общего ХС (r=-0,895, p<0,05).
хитотриозидаза цистатин статин шунтирование
Выводы
1. У пациентов с высоким риском развития ИБС гиполипидемический эффект симвастатина сопровождается снижением общей активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs, а также повышением активности хитотриозидазы.
2. Ранний послеоперационный период после коронарного шунтирования характеризуется повышением общей активности матриксных металлопротеаз и активности хитотриозидазы в сыворотке крови, а также увеличением концентрации СРБ. Отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) характеризуются снижением общей активности матриксных металлопротеаз и повышением активности хитотриозидазы в сыворотке крови (по сравнению с уровнем до шунтирования).
3. При лечении симвастатином после коронарного шунтирования снижение общей активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs сопровождалось уменьшением концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови пациентов. Лечение симвастатином не оказывало влияния на изменения активности хитотриозидазы в сыворотке крови через 1 месяц и через 1 год после коронарного шунтирования.
4. Лечение симвастатином не влияло на концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов группы высокого риска развития ИБС и у больных ИБС через 1 месяц и через 1 год после коронарного шунтирования.
5. При пероральном введении аторвастатина повышалась активность хитотриозидазы сыворотке крови, как у интактных мышей, так и при «умеренной» и «выраженной» экспериментальной гиперлипопротеинемии.
В зависимости от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии пероральное введение аторвастатина оказывало различный эффект в отношении общей активности ММП в сыворотке крови мышей (повышение при «умеренной» и снижение при «выраженной» липемии). При этом у мышей с «умеренной» экспериментальной липемией аторвастатин проявлял гиполипидемический эффект, а у мышей с «выраженной» липемией защитного гиполипидемического эффекта аторвастатина не наблюдали.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Возрастные изменения содержания цистатина С и С-реактивного белка у здоровых лиц /Короленко Т.А., Черканова М.C., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. // Terra Medica nova. - 2007. - №1. - C. 21-22.
2. Эндогенный ингибитор цистеиновых протеиназ цистатин С как предиктор развития атеросклероза и изменения при операции коронарного шунтирования /Короленко Т.А., Черканова М.C., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - №3 (125). - C.133-137.
3. Характеристика развития холестаза у мышей при введении Тритона WR 1339 и АНИТ / Клишевич М.С., Черканова М.C., Гончарова И.А., Юзько Ю.В., Филюшина Е.Е., Савченко Н.Г., Короленко Т.А.//Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 2 (130). - C. 39-45.
4. Изменения активности хитотриозидазы и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с ИБС и после коронарного шунтирования / Короленко Т.А., Черканова М.C., Филатова Т.Г., Бравве И.Ю. // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 2 (130). - C. 68-72.
5. Хитотриозидаза и матриксные металлопротеазы как возможные сывороточные маркеры атеросклероза у пациентов после операции коронарного шунтирования / Короленко Т.А., Черканова М.C., Бравве И.Ю., Герасимова Т.П.//Тезисы докладов Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 25-26 марта, 2008. - C. 204.
6. Цистатины: регуляторы цистеиновых протеаз и нарушения при опухолевых и воспалительных заболеваниях/ Короленко Т.А., Филатова Т.Г., Черканова М.C., Халикова Т.А., Бравве И.Ю. // Биомедицинская химия.- 2008.- № 2 (54). - C. 289-293.
7. Эндогенный ингибитор цистеиновых протеаз цистатин С и С-реактивный белок как предикторы кардиоваскулярных осложнений при атеросклерозе / Черканова М.C., Филатова Т.Г., Юзько Ю.В., Бравве И.Ю. // Материалы конкурса молодых ученых ГУ «НИИ физиологии СО РАМН», Новосибирск: Изд-во СО РАН. - 2008. - C. 26.
8. Intralysosomal storage of lipids enzymes secretion into bile / Korolenko T.A., Alexeenko T.V., Yuz?ko Yu.V., Klishevich M.S., Savchenko N.G., Cherkanova M.C., Goncharova I.A. // 16th ESGLD Workshop, Perugia, Italy, September 27-30, 2007. - C. 135.
9. Cystatin C and macrophage stimulation in tumors and atherosclerosis/ Korolenko T.A., Filatova N.G., Cherkanova M.C., Yuz?ko Yu.V. // Book of abstracts, 5th General Meeting of the International Proteolysis Society, Patras, Greece, 20 - 24 October, 2007. - C. 254.
10. Procathepsin B and cystatin C concentration in biological fluids as possible markers of tumor development and prognosis / Korolenko T.A., Filatova N.G., Cherkanova M.C., Khalikova T.A., Gashenko E.A., Lebedeva V.A.// Book of abstracts, 25th Winter school on Proteinases and their Inhibitors, Germany, February 27th - March 2nd , 2008. - C. 59.