Однократный прием здоровыми добровольцами алкоголя в низких либо в умеренных дозах приводит к усилению FMD [56]. Отмечено, что из различных алкогольных напитков такую реакцию вызывает только употребление красного вина или пива [51]. Увеличение дозы одномоментно выпиваемых алкогольных напит-ков является причиной ослабления FMD [25]. У больных с ХАИ наряду с ослаблением вазодилатационных проб в 20,6% отмечено развитие парадоксальной вазоспа-стической реакции [4]. Несмотря на неинвазивность FMD, полученные результаты позволяют лишь косвенно судить о продукции вазодилататоров .
Для лабораторной оценки выработки NO применяют различные методики Как известно, NO является неста-бильным соединением, большая часть которого окис-ляется в нитрит (NO2-) и нитрат (NO3-) Для определения содержания NO2- выполняют реакцию Грисса В крови пациентов с ХАИ концентрация NO2- оказывается повы-шенной в 82,4%, сниженной - в 8,8% [4].
Более широкое распространение для оценки продук-ции NO получило определение активности эндотелиаль-ной синтазы оксида азота (eNOS) Abou-Agag L H et al. (2005) установили, что у крыс, на протяжении 8 недель получавших этанол в умеренных дозах, экспрессия eNOS оказывается повышенной более чем в 2,5 раза по сравнению с особями, пившими только воду [11]. В другом исследовании крысам линии Fisher в течение 12 недель через назогастральный зонд вводили 20% р-р этанола в высоких дозах (4 г/кг) [31]. По завершению опыта у животных основной группы отмечено снижение экспрессии eNOS на 25% и уменьшение продукции N0 на 69% по сравнению с контрольной группой.
Одним из перспективных методов оценки образо-вания NO является определение содержания ассиме- тричного диметиларгинина (АДМА), являющегося кон-курентным аналогом eNOS Рост концентрации АДМА свидетельствует о дефиците продукции NO, снижение содержания АДМА - об усилении синтеза NO Huang P. H et al (2010) провели исследование, в котором здоровым молодым мужчинам ежедневно в течение 3-х недель предлагали один из 3-х напитков: красное вино (100 мл), пиво (250 мл) либо водку (30 мл) Уменьшение концен-трации АДМА выявлено только после употребления красного вина [28]
К причинам, способствующим повышению актив-ности eNOS при употреблении алкоголя в умерен-ных дозах, относят активацию митохондриальной альдегиддегидрогеназы 2 [57] Малые дозы этанола (10-50 ммоль/л) активируют кальций-активирован- ные калиевые каналы, что приводит к повышению концентрации Ca2+ в цитоплазме и увеличению актив-ности eNOS Высокие дозы этанола (100-150 ммоль/ мл) напротив препятствуют поступлению Ca2+ в клетку и вызывают уменьшение продукции вазодилатирующих субстанций [37]
При снижении биодоступности NO возрастает роль других вазодилататоров, в частности эндоте- линового фактора релаксации (EDHF). Установлено, что вызванная ацетилхолином релаксация в верхних брыжеечных артериях крыс, длительно получавших этанол, является EDHF-зависимой и сохраняется после введения блокаторов NO и простациклина [59]. В связи с этим, образование EDHF рассматривают как один из механизмов, обеспечивающих расслабление гладко-мышечных клеток артерий в условиях дефицита других вазодилататоров .
Для оценки вазоконстикторной функции эндо-телия определяют содержание в крови эндотелина и ангиотензина-II, концентрация которых после упо-требления алкоголя возрастает [4, 29]. Выработка эндотелий-зависимых суживающих факторов отли-чается в артериях различного калибра. В экспери-менте на крысах линии Wistar было показано, что через 30 минут после приема этанола содержание ангиотензина-II в аорте не изменяется [23], в то время как в верхних брыжеечных артериях имеет тенденцию к повышению [58].
О развитии ОС при ЭД судят по содержанию мало-нового диальдегида, окислённых липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), тиобарбитуровой кислоты, восстановленного глутатиона, общей антиоксидантной способности плазмы, активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидаз, каталазы .
Результаты экспериментальных исследований сви-детельствуют о том, что даже однократный прием эта-нола инициирует образование АФК Антиоксидантная активность крови при этом не изменяется. Через 30 минут после введения самцам линии Wistar этанола через назогастральный зонд в дозе 1 г/кг выявлено повышение концентрации 02-, продуктов перекисного окисления липидов Изменения содержания суперок- сиддесмутазы, каталазы, глутатиона, Н202 отмечено не было [23, 50] .
Длительное поступление этанола в организм при ХАИ приводит к снижению активности антиоксидантной системы В исследовании, проведенном Addolorato G et а1. (2008), здоровым добровольцам в течение 30 дней в качестве напитка предлагали на выбор красное вино, пиво или спирт (40 г в сутки) Во всех исследуемых груп-пах было выявлено значительное увеличение содержа-ния малонового диальдегида, снижение концентрации глутатиона и витамина Е [12] .
Реакция антиоксидантной системы на введение алкоголя имеет отличия в различных кровеносных сосу-дах При моделировании ХАИ в эксперименте на крысах активность супероксиддисмутазы, глутатионперокси- даз и каталазы в аорте оказывалась сниженной [30], в то время как в брыжеечных артериях не изменялась [41]
В малых дозах этанол способен оказывать анти-оксидантное действие В исследовании, проведенном Estruch R et а1 (2011), после употребления доброволь-цами красного вина в дозе 30 г в сутки в течение 28 дней выявлено снижение активности супероксиддисмутазы, содержания малонового диальдегида, перекиси водо-рода, окисленных ЛПНП [16] В другой работе здоровым мужчинами ежедневно было предложено выпивать 375 мл белого вина Через месяц наблюдения отмечено повышение содержания глутатионпероксидаз, вос-становленного глутатиона, снижение активности супе-роксиддисмутазы, концентрации белковых продуктов окисления и тиобарбитуровой кислоты [47].
Антиоксидантное действие некоторых алкогольных напитков связывают с наличием в их составе полифе-нолов При деалкоголизации красного вина оно утра-чивает антиоксидантные свойства [34]. Несмотря на то, что этанол в малых дозах способен предупреждать ОС и препятствовать развитию ЭД, применение его с про-филактической целью с учетом возможности развития других побочных эффектов рассматривается нецелесо-образным [19] .
Определенные перспективы для изучения эндо-телиальной дисфункции при употреблении этанола имеют цитологические методы диагностики. Они включают определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) и их предшественников (ПЭК). Увеличение числа ЦЭК связывают с попада-нием эндотелиальных клеток в кровоток при раз-витии ЭД Рост содержания ПЭК отражает процессы их миграции из костного мозга к месту повреждения эндотелия [3].
СахаровА В и соавт. (2019) изучили содержание субпопуляций ЦЭК при абстинентом синдроме Общее количество ЦЭК при его развитии оказалось увели-ченным в 5 раз по сравнению с нормой. У больных с неосложненной абстиненцией через 2 недели терапии установлены положительные изменения в виде сни-жения числа ЦЭК за счет субпопуляции живых клеток У пациентов с алкогольным делирием через 2 недели лечения количество ЦЭК оставалось высоким, выявлено снижение количества живых клеток при существенном увеличения числа мертвых клеток [8] .
Содержание предшественников эндотелиальных клеток зависит от биодоступности N0 [28] При повы-шении его концентрации количество ПЭК возрастает, что подчеркивает роль N0 в миграции ПЭК из красного костного мозга
Заключение Таким образом, исследования, про-веденные в последние десятилетия, показывают, что этанол способен оказывать различное влияние на развитие оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции .
Как при острой, так и при хронической алкогольной интоксикации поступление этанола в организм иниции-рует образование активных форм кислорода, вызывает снижение продукции эндотелий-зависимых релаксиру- ющих факторов (N0, простациклина, эндотелинового фактора деполяризации (EDHF)) и повышение концен-трации эндотелий-зависимых суживающих факторов (эндотелина, ангиотензина-11), тем самым обуславливая развитие ЭД
При употреблении здоровыми лицами некоторых видов алкогольных напитков в малых дозах этанол может выступать в качестве антиоксиданта, вызывать нейтрализацию активных форм кислорода, способство-вать образованию N0 и предупреждать ЭД .
Несмотря на то, что структурные изменения в эндо-телиальных клетках предопределяют изменения их функции, морфологическая картина ЭД, в том числе при воздействии этанола, на сегодняшний день изучена недостаточно Указанные обстоятельства подчеркивают актуальность исследований с оценкой ЭД при алкоголь-ной болезни с помощью современных гистологических, гистохимических, иммуногистохимических и электрон-номикроскопических методов/
Литература
медицинский дисфункция сосудистый
1. Баркаган З С ., Костюченко Г И Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Сибирский научный медицинский журнал 2006.
Т. 26 №2 .С 132-138.
2. Ерохин Ю А , Пауков В С , Кириллов Ю А Причины смерти
больных при пьянстве и алкоголизме Архив патологии 2012 Т. 74 № 3 С 33-36 .
3. Иванов А. Н ., Гречихин А А ., Норкин И А ., Пучиньян Д. М Методы диагностики эндотелиальной дисфункции // Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2014 Т. 13 №4 С 4-11 .
4. Корякин А М , Ещёва Л А , Дементьева Л А , ЕкимовскихА В ,
Коваленко В М Особенности эндотелиальной дисфункции у больных хроническим алкоголизмом // СМЖ 2011 № 2-1 .
5. Мельникова Ю. С. , Макарова! П Эндотелиальная дисфункция
как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал 2015 № 4 С 656-665 .
6. НемцовА .В , Терехин А .! Размеры и диагностический состав
алкогольной смертности в России Наркология 2007. № 12 С 29-36.
7. Пизов Н А. , Пизов А В , Скачкова О. А , Пизова Н В Эндотелиальная функция в норме и при патологии // Медицинский совет. 2019 № 6 С 154-159.
8. Сахаров А В , Голыгина С Е , Терешков П П Эндотелиальные
клетки, циркулирующие в крови больных алкоголизмом, при синдроме отмены алкоголя (неосложненном и осложненном делирием) // Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова 2019 Т. 119 № 3 С 60-64.
9. ШабровА В , Апресян А Г , Добкес А .Л , Ермолов С Ю и соавт.
Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016 Т. 12 № 6 С 733-742 .
10. Ющук Е Н , Васюк Ю А , Хадзегова А Б , Филиппов П Г и соавт.
Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечнососудистой системы и методы ее коррекции // Клиническая фармакология и терапия 2005 Т. 3 № 14 С 85-88.
11. Abou-Agag L.H , Khoo N K. , Binsack R , White C R et al Evidence
of cardiovascular protection by moderate alcohol: role of nitric oxide // Free Radic Biol Med 2005 Vol 39 № 4 P 540-548.
12. Addolorato G , Leggio L , Ojetti V. , Capristo E et al Effects of
short-term moderate alcohol administration on oxidative stress and nutritional status in healthy males // Appetite 2008. Vol 50 №1 P 50-56.
13. Bielli A , Scioli M G , Mazzaglia D , Doldo E , Orlandi A .Antioxidants
and vascular health // Life Sci 2015 Vol 143 P 209-216.
14. Cahill P A , Redmond E M Vascular endothelium - Gatekeeper of
vessel health // Atherosclerosis 2016 Vol 248 P 97-109 .
15. Chen C A , Wang T. Y. , Varadharaj S. , Reyes L A et al.
S-glutathionylation uncouples eNOS and regulates its cellular and vascular function // Nature 2010 Vol 468. № 7327. P 11151118
16. Estruch R ., Sacanella E , Mota F , Chiva-Blanch G et al Moderate
consumption of red wine, but not gin, decreases erythrocyte superoxide dismutase activity: a randomised cross-over trial // Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 Vol 21 № 1 P 46-53 .
17. Feletou M ., Kohler R , Vanhoutte P M Nitric oxide: orchestrator
of endothelium-dependent responses // Ann Med 2012 Vol 44 № 7.P 694-716.
18. FlammerA .J. , LuscherT F. Human endothelial dysfunction:
EDRFs // Pflugers Arch 2010 Vol 459 № 6 P 1005-1013 .
19. Flesch M , Morbach S , Erdmann E , Bulut D Weingenuss und
Prдvention der koronaren Herzkrankheit [Wine consumption and prevention of coronary artery disease] // Herz 2016 Vol .41 №6 P 469-477.
20. Furchgott R F , Zawadzki J V. The obligatory role of endothelial
cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature 1980. Vol 288, № 5789 Р 373-376 .
21. Garcfa-Ruiz C , Fernandez-Checa J.C Mitochondrial Oxidative
Stres and Antioxidants Balance in Fatty Liver Disease // Hepatol Commun 2018 Vol 2 № 12 P 1425-1439 .
22. Global status report on alcohol and health 2018 Geneva: World
Health Organization, 2018 P 38-48.
23. Gonzaga N A , Callera G E , Yogi A , Mecawi A S et al . Acute
ethanol intake induces mitogen-activated protein kinase activation, platelet-derived growth factor receptor phosphorylation, and oxidative stress in resistance arteries // J Physiol Biochem 2014 Vol .70 .№2 P 509-523.
24. Griffith T. M. , Chaytor A T. , Bakker L M, Edwards D H.
5-Methyltetrahydrofolate and tetrahydrobiopterin can modulate electrotonically mediated endothelium-dependent vascular relaxation // Proc Natl Acad Sci U S A 2005 № 102 P 70087013
25. HijmeringM .L , de LangeD .W. , LorsheydA , KraaijenhagenR .J .
et al Binge drinking causes endothelial dysfunction, which is not prevented by wine polyphenols: A small trial in healthy volunteers // Neth J Med 2007. Vol 65 №1 P 29-35 .
26. Hossain M. , Qadri S. M. , Liu L Inhibition of nitric oxide synthesis enhances leuko-cyte rolling and adhesion in human microvasculature // J Inflamm (Lond) 2012 Vol 9 № 1 P 28 .
27. Huang P. H. , Chen Y. H. , Tsai H. Y. , Chen J. S et al. Intake of
red wine increases the number and functional capacity of circulating endothelial progenitor cells by enhancing nitric oxide bioavailability // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 Vol 30 № 4 P 869-877.
28. Huang Y. , Rabb H. , Womer K L Ischemia-reperfusion and
immediate T cell responses // Cell Immunol 2007. Vol 248, № 1 P 4-11 .
29. Husain K , Ferder L , Ansari R A , Lalla J Chronic ethanol ingestion
induces aortic inflammation/oxidative endothelial injury and hypertension in rats // Hum Exp Toxicol 2011 .Vol 30 № 8 P 930939
30. Husain K. , Vazquez M ., Ansari R A , Malafa M P et al .. Chronic
alcohol-induced oxidative endothelial injury relates to angiotensin II levels in the rat // Mol Cell Biochem 2008.Vol 307. № 1-2 P 5158
31. Husain K , Vazquez-Ortiz M , Lalla J Down regulation of aortic
nitric oxide and antioxidant systems in chronic alcohol-induced hypertension in rats // Hum Exp Toxicol 2007.Vol 26 № 5 P 427434
32. Incalza M A ., D'Oria R ., Natalicchio A ., Perrini S et al Oxidative
stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases // Vascul Pharmacol 2018 Vol 100 P 1-19