Активаторами для энзима является ряд факторов: возрастание концентрации внутриклеточного кальция и усиление его проникновения в клетку, а также напряжение и индукция калиевого тока. Причиной повышения функциональной активности NOS-3 является вазоконстрикция, а также тромбоцитарные рецепторы (ФАТ) при повышении их активности. Продуцируемый NO диффундирует довольно легко в цитоплазму гладкомышечных клеток, играет роль мессенджера и запускает через гуанилатциклазу образование 3,5цГМФ. Через определенную совокупность химических реакций открываются К+Са-каналы и усиливается трансмембранный перенос калия, что приводит к гиперполяризации мембраны. Угнетается транспортный механизм Са2+ через ион-селективные каналы, и снижение его концентрации сопровождается расслаблением гладкомышечных клеток. Эндотелиальная NOS образуется в эндотелиоцитах, тромбоцитах. Энзим может также активироваться Ca2+, AMP-зависимой протеинкиназой А, а также сердечным шоковым протеином-90 [31]. Поскольку достоверно не установлена причина снижения доступности L-аргинина, тем не менее новые аргументы указывают на предположение о том, что в этот процесс со стороны аргиназы, вероятно, вовлекается катаболизм L-аргинина. Аргиназа - двуядерный марганцевый металлофермент, катализирующий гидролиз L-аргинина до L-орнитина и мочевины. В организме высокоорганизованных животных обнаружены 2 изоформы, которые кодируются разными генами. Основная изоформа аргиназы I находится в цитоплазме гепатоцитов и экспрессируется в них, но также выявлена в эритроцитах, в ткани молочной железы в период лактации. Изоформа II в основном экспрессируется в органах выделения - в почках, а также в простате и частично в гепатоцитах [32].
Исследованиями последних лет установлено ее образование и наличие в сосудистой системе. Такими структурами оказываются ГМК аорты. Однако следует заметить, что эта аргиназа использовалась в орнитиновом цикле. Подавление энзима - аргиназы II или использование сред с L-аргинином сопровождалось повышением содержания N0. Эти данные свидетельствуют о важной роли аргиназы в патогенетических механизмах. Существуют данные, что гиперэкспрессия обеих изоформ аргиназы приводит к снижению содержания L-аргинина в эндотелиальной клетке. Это сопровождается нарушением гемодинамики вследствие вазоконстрикции сосудов микроциркуляции [32]. Исследования генетической программы экспрессии аргиназ подтверждает положение об ингибирующей их роли в продукции NO и регуляции сосудистого тонуса. В эксперименте на мышах с нокаутом гена обоих аргиназ имеет место значительное возрастание L-аргинина в крови [32]. Эти данные подтверждают важную роль обеих аргиназ в регуляции содержания субстрата L-аргинина и оксида азота [32]. Свое участие в регуляцию гомеостаза оксида азота вносит оксидативный стресс, при котором может повышаться активность аргиназ, так как реагирующие чувствительные элементы выявлены в промоторной части этих энзимов [32]. Ишемия-реперфузия сосудов миокарда угнетает синтез N0 артериолами и соответственно эндотелийзависимую вазодилатацию. Выявлено, что это может быть связано с воспроизведением аргиназы и ее активности. Более того, торможение аргиназы и прибавка L-аргинина может восстанавливать синтез N0 и сосудорасширяющую функцию [33]. У становлено, что гипергликемия способствует активации аргиназы, и это может приводить к эндотелиальной дисфункции при ожирении и диабете [15]. При этих патологиях роль стимулятора уровня экспрессии аргиназы II играет оксидативный стресс [32].
На основании изложенных данных литературы и собственных исследований возникает идея о необходимости коррекции дисфункции эндотелия препаратом, обладающим антиоксидантным, мембранотропным свойством и способным регулировать взаимодействие между eNOS и iNOS. Препаратом выбора является коэнзим Qio (убихинон) - жирорастворимое витаминоподобное вещество из класса бензохинонов. Коэнзим Q10 был извлечен из митохондрий кардиомиоцитов быка Ф. Крейном в 1957 г., а в 1958 г. исследованиями К. Фолкерса определена его структура. С открытием дыхательной цепи была установлена роль убихинона в транспорте электронов в «силовых станциях» клетки (митохондриях). В отличие от других составляющих цепи переноса электронов коэнзим Q10 легко свободно мигрирует во внутренней мембране митохондрий и забирает электроны не только от переносчиков дыхательной цепи, но и из других областей. Он всегда в процессе функционирования переходит из окисленного состояния в восстановленное и наоборот, поскольку постоянно осуществляет транспорт электронов и протонов. Он тесно взаимодействует с а-токоферолом и способствует поддержанию его восстановленной формы, что очень важно для метаболических процессов. Основное участие коэнзима Q10 востребовано на завершающем этапе аэробного окисления глюкозы, жирных кислот и углеродных скелетов аминокислот. Синтез коэнзима Q10 может осуществляться из аминокислоты тирозина при кофакторах из витаминов группы В и микроэлементов. С другой стороны, он может образовываться из мевалоната - промежуточного предшественника синтеза холестерина. Наиболее востребован коэнзим Q10 в миокарде, что обусловлено потребностью аэробного окисления в нем [33-35]. Однако в токсических условиях его участие в литературе представлены весьма недостаточно.
Исследования, проведенные в нашей лаборатории, продемонстрировали выраженные антиоксидантные свойства коэнзима Q10 в условиях интоксикации тяжелыми металлами и при других метаболических нарушениях. Данные показали существенное ингибирование липопероксидации в эритроцитах при различных патологических состояниях: экспериментальном сахарном диабете (ЭСД), интоксикации тяжелыми металлами, ИБС [3; 14]. Эффективность коэнзима Q10 возрастает в комплексе с L-аргинином - донором NO [30]. Установлено, что коэнзим Q10 способствует возрастанию активности СОД и снижению повышенной активности каталазы и концентрации церулоплазмина.
Во всех исследованиях повышение активности СОД под влиянием коэнзима Q10 приводит к угнетению супероксид-анион-радикала и одновременно снижению образования перекиси водорода (Н2О2) - субстрата для каталазы [14; 34]. У экспериментальных крыс с ЭСД, кобальтовой интоксикацией и у больных ИБС - II ФК. При этом содержание оксида азота возрастает. оксид азот сосудистый биохимический эндотелиальный
Следовательно, изучаемые препараты оказывают позитивное влияние на биохимические показатели и функциональное состояние эндотелия сосудов. На фоне устранения дисбаланса в системе СРО - АОС происходило одновременно индуцирование образования NO. Снижение продукции NO в эксперименте устранялось на фоне убихинона. Возможно, это было связано с повышением биодоступности субстрата L-аргинина для eNOS, снижением в крови эндогенного ингибитора eNOS-АДМА. Этот регулятор - коэнзим Qio влияет на воспроизведение еNOS и биодоступность NO [3; 14].
Следует отметить, что доступность оксида азота зависит от наличия окисленных ЛНП (оЛНП). Установлено данными нашей лаборатории, что у затравленных крыс на фоне лечения коэнзимом Qio и L-аргинином происходит достоверное снижение концентрации ОХС, повышение ХС ЛВП и значительное снижение ХС в ЛНП, р<0,001. Одновременно снижается и концентрация ТАГ.
Такое влияние атерогенных ЛП в условиях окислительного стресса подтверждается корреляционным анализом, полученным в нашей лаборатории [18]. Следовательно, коэнзим Qio, ингибируя липопероксидацию, нормализуя обмен ХС, т.е. снижая содержание ХС ЛНП и повышая ХС ЛВП, улучшает биодоступность субстрата L- аргинина к своему ферменту и соответственно индуцируется продукция суммарных метаболитов NO.
Наши данные позволяют утверждать, что коэнзим Qio, сам по себе и в комбинации с L-аргинином, оказывает влияние и на уровень экспрессии eNOS. В исследованиях Дзугкоева С.Г. и соавт. установлено повышение уровня экспрессии eNOS при экспериментальном сахарном диабете [14; 30].
Заключение
Окислительный стресс влияет на NO-продуцирующую функцию эндотелия, зависимую от наличия субстрата синтеза NO - L-аргинина, его биодоступности для ГМК клетки сосудов, восстановленного состояния коферментов eNOS, уровня ее экспрессии и активности.
С другой стороны, свое участие в эту регуляцию вносит фермент орнитинового цикла - аргиназа. Коэнзим Q10 проявляет выраженное АО, мембранотропное действие, влияет на интенсивность ПОЛ, продукцию оксида азота, стимулируя эндотелиальную NO - синтазу.
С другой стороны, коэнзим Q10 по принципу конкурентного ингибирования синтеза ХС способствует предотвращению атерогенных изменений в эндотелии сосудов, способствуя при этом повышению биодоступности L-аргинина для eNOS.
Список литературы
1. Виноградова Т.Е., Давыдова М.Н., Ляляцкова О.Е., Семенова И.И., Войтова И.О., Виноградов С.П., Соловьев О.Н., Чернявский А.М. Эндотелиальная дисфункция у больных с неврологическими проявлениями каротидного атеросклероза // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2007. № 2. С. 34-36.
2. Даниленко Л.М., Харитонова О.В., Покровский М.В., Старосельцева О.А., Скачилова С.Я., Кесорев О.Г. Эндотелиопротекторное действие милдроната и его производных при моделировании L-NAME индуцированного дефицита оксида азота // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2011. № 22 (117). Вып. 16/2. С. 58-62.
3. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции // Фундаментальные исследования. 2014. № 4. С. 198-204.
4. Коновалова Е.А., Черноморцева Е.С., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Дудина Э.Н., Лопатин Д.В., Денисюк Т.А., Котельникова Л.В., Лесовая Ж.С. Коррекция эндотелиальной дисфункции комбинацией L-норвалина и мексидола // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Вып. 17/1. С. 175-181.
5. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П., Давыдкин И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самар. науч. центра РАН. 2013. Т. 15. № 3-6. С. 1823-1826.
6. Ашурбекова Т.Н., Мусинова Э.М. Изучение загрязнения почвы тяжелыми металлами и оценка связи этого загрязнения с онкологическими заболеваниями // Самарский научный вестник. 2018. Т. 7. № 4 (25). С. 10-14.
7. Гиголаева Л.В., Тибилов А.Г. Механизмы нарушения функции эндотелия и внутренних органов на фоне экспозиции хлоридом кобальта (экспериментальное исследование) // Анализ риска здоровью. 2016. № 3. С. 61-69.
8. Жегалова И.В., Чумакова З.В., Юрасов В.В. Кадмий и репродуктивное здоровье мужчин // Микроэлементы в медицине. 2018. № 9 (1). С. 24-34.
9. Закирова М.Н., Чуприна Е.В. Обеспечение экологической безопасности в условиях загрязнения городской среды кадмием // Градостроительство и архитектура. 2018. Т. 8. № 1. С. 59-62.
10. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы) // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. № 4. С. 151-157.
11. Лебедев С.В., Сизова Е.А., Сипайлова О.Ю., Нестеров Д.В. Влияние кобальта на обмен химических элементов в мышечной ткани // Вестник ветеринарии. 2013. № 2. С. 25-27.
12. Фазлыева А.С., Усманова Э.Н., Каримов Д.О., Смолянкин Д.А., Даукаев Р.А. Накопление кадмия в живых системах, как проблема загрязнения окружающей среды // Медицина труда и экология человека. 2018. № 3 (15). С. 47-51.
13. Гаглоева Э.М., Боциева Н.В., Ахполова В.О., Молдован Т.В., Албегова Н.Р., Брин В.Б. Влияние никеля на состояние системы гемостаза у крыс в эксперименте // XXIII Съезд Физиологического Общества имени И.П. Павлова: материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И. П. Павлова с международным участием (Воронеж, 18-22 сентября 2017 г.). Воронеж, 2017. С. 1762-1764.
14. Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Гуманова Н.Г., Метельская В.А. Влияние коэнзима Q10, афобазола и L-карнитина и их комбинации с L-аргинином на эндотелиальную функцию у крыс с экспериментальным сахарным диабетом // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012. № 11. С. 49-53.
15. Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Ясаманова А.Н., Колесникова Т.И., Мартынов М.Ю. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии цереброваскулярного поражения у пациентов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2012. № 1. С. 42-48.
16. Маяков А.И., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Белоус А.С., Арустамова А.А., Корокин М.В., Гудырев О.С., Маякова М.В. Способ моделирования эндотелиальной дисфункции путем воспроизведения метаболических нарушений // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2011. № 10 (105). Вып. 14. С. 196-201.
17. Коваленко Л.В., Белова Е.А., Верижникова Л.Н. Эндотелиальная дисфункция и метаболический синдром // Вестник СурГУ. 2013. № 3 (17). С. 8-13.
18. Рагулина В.А. Зависимость между антиоксидантным действием производных 3- гидроксипиридина и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Вып. 17/1. С. 212-216.
19. Каграманян И.Н., Малыгин А.Ю., Хохлов А.Л., Курочкина О.Н. Аспекты коррекции дисфункции эндотелия при ишемической инсульте // Архив внутренней медицины 2013. № 4 (12). С. 24-29.
20. Курбанова Д.Ш., Рахимова М.Э., Разиков А.А. Эффективность комбинированной терапии с L-аргинином при хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне инфаркт миокарда с зубцом Q // В сборнике: Состояние здоровья: медицинские, социальные и психолого-педагогические аспекты. 2016. С. 257-263.
21. Ремизова М.И., Гербут К.А., Гришина Г.В. Фармакологическое воздействие на синтез оксида азота при геморрагическом шоке в эксперименте // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2015. Т. 16. № 2. С. 568-576.
22. Гилинский М.А., Кривощеков С.Г., Латышева Т.В., Науменко С.Е., Гилинская О.М., Айзман Р.И., Головин М.С., Балиоз Н.В., Кармакулова И.В. L-аргинин и его метилированные производные в крови спортсменов // Физиология человека. 2018. Т. 44. № 6. С. 86-92.
23. Гудырев О.С., Раджкумар Д.С.Р., Файтельсон А.В., Дубровин Г.М., Тейшейра Д.К.Ф. Протективные свойства L-аргинина в отношении клеток сосудистого эндотелия выявляют остеопротективные эффекты при гипоэстрогенном остеопорозе // Международный научноисследовательский журнал. 2014. № 1-4 (20). С. 54-57.
24. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л., Васильев А.Г. Патофизиологические и клинические аспекты применения L-аргинина в кардиологии и ангиологии // Ангиология и сосудистая хирургия. 2016. Т. 22. № 3. С. 9-14.