Традиционно трансплантация эмбриональной и фетальной стриатальной ткани использовалась в животных моделях БГ, об этом упоминалось в исследованиях 1986-2000 годов. В этих исследованиях было заявлено, что трансплантированная фетальная ткань, успешно дифференцированная в ткань стриатума, может улучшить когнитивные и моторные функции.
Использование терапии фетальными стволовыми клетками при БГ сталкивается со многими препятствиями, проблемами, этическими, техническими вопросами и вопросами безопасности. Некоторые исследования, такие как Hauser R.A. et al. и Krystkowiak P. et al., показали побочные эффекты трансплантации фетальных клеток, такие как чрезмерный рост клеток трансплантата и отторжение ткани трансплантата. Хотя иммуносупрессивное лечение может ограничить эти реакции, длительная иммуносупрессия вызывает дополнительные проблемы с безопасностью, согласно Benraiss A. et al.
НСК были взяты из мозга плода. Эта процедура все еще требует использования абортированных плодов, но способность генерировать иммортализованные линии нервных стволовых клеток человека позволяет получить однородные группы клеток с меньшей потребностью в тканях. Специалисты заявили, что трансплантация чНСК в модель БГ крыс улучшала двигательные функции, когда чНСК были пересажены до поражения БГ, в то время как трансплантация клеток после индукции поражения БГ не улучшала двигательные функции (Ryu J.K. et al., 2004). Пересаженные чНСК демонстрировали эндогенную секрецию НТФМ, что указывает на то, что улучшение двигательных функций может быть частично вызвано нейротрофической секрецией пересаженных клеток. В другом исследовании было заявлено о значительном улучшении двигательной функции и уменьшении стриатальной атрофии после трансплантации чНСК в модели БГ при наличии или отсутствии поступления цилиарного нейротропного фактора до трансплантации, что отражает роль трансплантированных клеток в производстве дальнейшей нейротрофической поддержки (McBride J.L. et al., 2004). Другие исследования показали, что чНСК мигрировали в стриатум и улучшали двигательные функции при введении в желудочки мозга или внутривенно у крыс с БГ, что позволило обратить внимание на использование этого менее инвазивного метода в клинических исследованиях пациентов с БГ.
Человеческие ПСК заняли заметное место в качестве клеточной терапии нейродегенеративных заболеваний. В ранних доклинических исследованиях было заявлено, что полученные из чЭСК НСК улучшают двигательные функции в модели БГ. Однако трансплантированные стволовые клетки не проявляли дифференцировки в СКН (Joannides A.J. et al., Song J. et al.). Для решения этой проблемы во многих исследованиях использовались группы гЭСК, дифференцированных в клетки-предшественники латеральной ганглиозной эминенции или в клетки-предшественники стриатума для усиления дифференцировки клеток СКН. В то время как в нескольких исследованиях было заявлено о правильной интеграции пересаженных клеток и улучшении двигательных функций, в других исследованиях таких результатов достичь не удалось. Эти расхождения могут быть связаны с вариабельностью созревания клеток и количества пересаженных клеток в разных исследованиях.
ИПСК являются еще одним источником для использования в заместительной клеточной терапии БГ (Jeon I. et al., 2012). Преимуществом иПСК является то, что они получены от пациента, поэтому они позволяют проводить аутотрансплантацию, что позволяет избежать иммунного отторжения и необходимости иммуносупрессивной терапии после
трансплантации (Mattis V.B., 2017). В одном исследовании, проводимом Victor M.B. и соавторами в 2014 году, иНСК, полученные из фибробластов, были пересажены в стриатум, дифференцировались в нейроны, которые выражали маркеры СКН у мышей. Более того, трансплантированные клетки продемонстрировали длительную выживаемость в течение более 6 месяцев. Однако природа БГ как генетического заболевания ограничивает использование этих аутологичных клеток для клеточной терапии. Поэтому генетическая модификация мутации БГ становится важной целью перед аутологичной клеточной терапией. Было проведено исследование в 2012 году An M.C., в котором мутация БГ была исправлена в иПСК перед трансплантацией в мышиную модель БГ. Хотя это исследование не показало улучшения двигательной активности, пересаженные клетки дифференцировались в нейроны с экспрессией маркеров СКН.
В другом многообещающем исследовании (Cho I.K., 2019) обсуждалось сочетание стволовых клеток и генной терапии в трансгенной модели БГ у мышей с использованием нейрональных прогениторных клеток макаки -резус. Генетически измененные НПК показали значительное увеличение продолжительности жизни и улучшение двигательных функций. Несмотря на отсутствие доказательств опухолевого генеза после терапии трансплантации чНСК у крыс, короткая продолжительность жизни моделей крыс и мышей не позволяет адекватно наблюдать за длительными побочными эффектами. Таким образом, важно, чтобы эти процедуры были опробованы на других животных с продолжительностью жизни, сравнимой с человеческой, прежде чем использовать эти средства у пациентов с БГ.
Альтернативным метод получения нейрональных прогениторных клеток - получение НСК непосредственно из нейрогенных областей взрослого мозга (Vazey E.M. et al.). В первом исследовании использовались НСК, выделенные из субвентрикулярной зоны, для трансплантации в стриатум крыс, страдающих БГ. Эта процедура привела к значительному улучшению двигательных функций. Около 15% трансплантированных клеток экспрессировали маркеры СКН. Более того, обработка НСК хлоридом лития перед трансплантацией повысила процент нейронов СКН до 34%.
Выводы и перспективы на будущее
Предыдущие исследования показали, что терапия СК при неврологических заболеваниях может быть успешной в экспериментальных моделях заболеваний и в некоторых ограниченных клинических испытаниях. Выбор наиболее подходящего типа клеток, соответствующего конкретному заболеванию, является сложной задачей, что связано с разнообразными невропатологическими последствиями этих заболеваний. Несмотря на недостатки и сложности лечения стволовыми клетками, будущее лечение нейродегенеративных заболеваний таким способом перспективно. Использование стволовых клеток при нейродегенеративных заболеваниях для замещения отсутствующих нейронов и включения их в исходную нейронную схему остается непрактичным и далеким. Однако в краткосрочной перспективе более практичным и осуществимым является использование стволовых клеток для обеспечения терапевтических факторов и торможения прогрессирования заболевания. Больше информации дадут продолжающиеся и перспективные клинические испытания. Использование ЭСК и ИПСК, несмотря на их плюрипотентность, может быть осложнено тератомами и/или раком. МСК, полученные из костного мозга или адипоцитов, обладают огромной пластичностью, но их способ действия и продолжительность выживания в организме хозяина вызывают сомнения. Стволовые клетки пуповины человека обеспечили некоторое улучшение когнитивных функций при БА. Пересадка фетальных и/или медуллярных тканей надпочечников при БП оказала положительное влияние на проявление симптомов заболевания, однако пациенты страдали от нейропсихиатрических осложнений. Кроме того, использование фетальных тканей от абортированных плодов вызывает этические трудности в различных дисциплинах. Кроме того, после трансплантации тканей необходима длительная иммуносупрессия. Сочетание пересаженных клеток с определенными препаратами, такими как эритропоэтин, оказалось полезным в экспериментальном нейрогенезе. Системы распределения наночастиц пересекают ГЭБ и попадают в целевые области мозга, не затрагивая окружающую среду; эти наночастицы полезны для облегчения доставки лекарств и клеточных систем. Стволовые клетки могут быть инкапсулированы в гидрофильные полимеры, что способствует их доставке и сохранению в месте трансплантации. Генная терапия и факторы развития нейронов также использовались для продления сохранности стволовых клеток, пересаженных при БА и БП. Предварительное кондиционирование клеток с помощью факторов роста, воздействие гипоксии и генетическая модификация оказались полезными на экспериментальном уровне. Комбинированные и прекондиционирующие методы лечения набирают обороты и, похоже, будут доминировать в будущей работе в этой области.
Использованные источники
1. Adami R., Scesa G., Bottai D. Stem cell transplantation in neurological diseases: Improving effectiveness in animal models. Front. Cell Dev. Biol. 2014;2:17. doi: 10.3389/fcell.2014.00017.
2. Barker R. TRANSEURO consortium. Designing stem-cell-based dopamine cell replacement trials for Parkinson's disease. Nat. Med. 2019;25:1045-1053. doi: 10.1038/s41591-019-0507-2.
3. Chen Y., Pan C., Xuan A., Xu L., Bao G., Liu F., Fang J., Long D. Treatment efficacy of NGF nanoparticles combining neural stem cell transplantation on Alzheimer's disease model rats. Med. Sci. Monit. Int. Med. J. Exp. Clin. Res. 2015;21:3608. doi: 10.12659/MSM.894567.
4. Gupta R.K., Peppa D., Hill A.L., Galvez C., Salgado M., Pace M., McCoy L.E., Griffith S.A., Thornhill J., Alrubayyi A., et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5A32/A32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: A case report. Lancet HIV. 2020;7:e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2.
5. Hallett P.J., Deleidi M., Astradsson A., Smith G.A., Cooper O., Osborn T.M., Sundberg M., Moore M.A., Perez-Torres E., Brownell A.-L. Successful function of autologous iPSC-derived dopamine neurons following transplantation in a nonhuman primate model of Parkinson's disease. Cell Stem Cell. 2015;16:269-274. doi: 10.1016/j.stem.2015.01.018.
6. Liu X.Y., Yang L.P., Zhao L. Stem cell therapy for Alzheimer's disease. World J. Stem Cells. 2020;12:787-802. doi: 10.4252/wjsc.v12.i8.787.
7. Sivandzade F., Cucullo L. Regenerative Stem Cell Therapy for Neurodegenerative Diseases: An Overview. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:2153. doi: 10.3390/ijms22042153.
8. Yang H., Xie Z.H., Wei L.F., Yang H.N., Yang S.N., Zhu Z.Y., Wang P., Zhao C.P., Bi J.Z. Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived neuron like cells rescue memory deficits and reduce amyloid-beta deposition in an A0PP/PS1 transgenic mouse model. Stem Cell Res. Ther. 2013;4:1-14. doi: 10.1186/scrt227.
9. Zhu W., George J.K., Sorger V.J., Zhang L.G. 3D printing scaffold coupled with low level light therapy for neural tissue regeneration. Biofabrication. 2017;9:025002.