Введение
Технология лекарственных форм - наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки.
Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств. Арсенал лекарственных препаратов, которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются или индивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ.
Лекарственные средства или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние, в котором лекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте, влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия.
Ввиду того что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Технология лекарственных форм широко использует данные химии, физики, математики и медико-биологических дисциплин (физиология, биохимия и др.). Наиболее тесно технология лекарств связана с дисциплинами фармацевтического профиля: фармакогнозией, фармацевтической химией, а также организацией и экономикой фармации.
Из медико-биологических дисциплин технология лекарств наиболее связана с фармакологией, предметом которой является изучение действия лекарственных средств на человеческий организм.
Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых антибиотиков, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Расширяется производство и ассортимент
лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и
драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах,
аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.).
1. Определение лекарственной формы
Суппозитории (Suppositoria) - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела, дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела.
Суппозитории - твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела.
Суппозитории предназначены для ректального (свечи), вагинального (пессарии, шарики) и других путей введении (палочки).
Преимущества суппозиториев как лекарственной формы:
· попадание лекарственных веществ непосредственно в общее кровообращение. Вещество при ректальном неглубоком введении суппозитория происходит через венозную и лимфатическую систему малого таза и, минуя печень, поступает в систему кровообращения. При этом устраняется инактивирующее действие пищеварительных соков. В результате в виде суппозиториев можно вводить вещества, разрушающиеся пищеварительными соками;
· высокая скорость всасывания многих лекарственных веществ (ЛВ) которая в некоторых случаях может быть приравнена к скорости поступления в общее кровообращение при инъекционном введении;
· снижение степени аллергизирующего действия препарата;
· уменьшение или исчезновение побочного действия ЛВ;
· независимость эффекта всасывания от заполнения пищеварительного тракта;
· введение веществ, имеющих неприятный органолептические свойства, несовместимые в других лекарственных формах;
· отмечается высокая эффективность использования суппозиториев в педиатрии, гериатрии, при поражении печени, системы пищеварительного тракта, нарушение процессов глотания, всасывания, при токсикозах беременных;
· простота и безболезненность введения препарата, отсутствие опасности введения инфекции;
· возможность совмещения в суппозиториях ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами;
· компактность лекарственной формы;
· доступность производства;
· ректальное введение не требует специального инструментария и проводится без нарушения кожного покрова.
Недостатки:
· неустойчивость при хранении;
· трудоемкость изготовления;
· неудобства применения.[1]
Виды суппозиториев
В зависимости от пути введения различают:
. ректальные суппозитории(Suppositoria rectalia) могут иметь форму:
· конуса;
· цилиндра с заостренным концом;
· иную форму с максимальным диаметром 1,5 см.
. вагинальные суппозитории(Suppositoria vaginalia) могут иметь форму:
· сферическая (шарики, глобули);
· яйцевидная (овули);
· в виде плоского тела с закругленным концом (пессарии).
· палочки(Bacili) имеют форму цилиндра с заостренным концом и не более 1 см.
Основы должны быть:
Ø основа должна быть физиологически индифферентна;
Ø основа должна быть химически индифферентна;
Ø основа не должна препятствовать высвобождению и терапевтическому действию ЛВ.
Технологические требования к основам:
ü обеспечивать химическую и физическую стабильность в процессе изготовления и хранения;
ü иметь способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении;
ü обладать способностью эмульгировать необходимые количества водных растворов;
ü иметь определенные структурно-механические критерии пластичности, вязкости, деформации и т.п.;
ü иметь четкую температуру плавления в небольшом интервале температур без стадии размягчения;
ü быстро затвердевать, быть технологичными, легко формоваться, выливаться, прессоваться.
Фармакопейные требования к суппозиториям
.Однородность массы (проверяется на продольном срезе не должно быть включений, частиц различной окраски, кристаллических блесток, допустимо наличие воздушного стержня).
.Одинаковая форма.
.Твердость, обеспечивающая удобство применения.
.Отклонение в массе от среднего значения не должно превышать ±5%.Только два суппозитория могут иметь отклонение не более ±7,5%. Среднюю массу определяют взвешиванием 10 или всех суппозиториев.
.Температура плавления суппозиториев на гидрофобной основе не должна превышать 37°С. Если определение температуры плавления затруднено, определяют время полной деформации, которое не должно превышать 15 мин.
.Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, не должно превышать 1 час (определяют в воде).
.ЛВ в суппозиториях должны быть точно дозированы. На них распространяется правило высших разовых и суточных доз для внутреннего применения.
.Препараты для введения ректально по
микробиологической чистоте ГФ отнесены к категории 3А и должны в 1 г или в 1 мл
содержать не более 1000 аэробных бактерий и 100 грибов при отсутствии
Escherichia coli.[2]
. Суппозиторные основы. Требования к суппозиторным
основам. Классификация
Требования к суппозиторным основам, обоснованные с биофармацевтической точки зрения:
температура плавления или растворения основы должна быть близкой к температуре тела человека;
По отношению к воде основы классифицируются на:
· гидрофобные;
· гидрофильные;
· дифильные.
Гидрофобные основы
Масло какао получают из семян какао. Представляет собой плотную однородную массу желтоватого цвета со слабым ароматным запахом и приятным вкусом. Оно относится к твердым растительным жирам.
Достоинства масла какао как основы:
а) хорошо высвобождает включенные в него ЛВ;
б) резко выраженная температура плавления(32-34°С) ;
в) хорошая пластичность;
г) хорошо смешивается с различными ЛВ.
Недостатки:
) при хранении прогоркает (из-за наличия большого количества ненасыщенных жирных кислот);
) склонность к полиморфизму;
) при введении ряда ЛВ понижается температура плавления (хлоралгидрат, камфора). Для повышения температуры плавления суппозиториев рекомендуется добавить в суппозиторную массу воск(4%), спермацет(25%).
В большинстве случаев гидрофобные основы представляют собой композиции жиров и продукты их переработки с различными добавками, синтетические и полусинтетические жиры.
Эстаринум (Estarinum) - это смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных кислот (лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой). Кислоты получают путем омыления кокосового и пальмового масел.
Выпускают основы типов А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и физико-химических свойств, температура плавления от 29-50°С.
Масса практически не имеет запаха и вкуса, белого цвета. Основы не образуют полиморфных модификаций, хорошо эмульгируют водные растворы, быстро затвердевают.
Витепсол (Witepsol) - смесь моно-, ди- и триглицеридов растительных кислот С12 -С18. Основная часть-триглицериды лауриновой кислоты. Выпускаются группы основ Н, W, S, Е отличающихся физико-химическими свойствами. Основы быстро затвердевают после расплавления, не подвергаются полиморфным модификациям, фармакологически индифферентны. Недостатком является хрупкость, ломкость готовых суппозиториев.
Основы Новата (Novata) представляют собой твердые моно-, ди- и триглицериды насыщенных кислот С11 -С17. Температура плавления 38-40°С.
В промышленном производстве суппозиториев России используется жировая основа Горьковского ХФЗ, в состав которой входит 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечного масла и 10-21% парафина. Основа представляет собой твердую массу желтоватого цвета, жирную на ощупь, с запахом какао. Температура плавления 36-40°С.
Ланолевая основа, состоящая из 40-60% ланоля, 10-20% жира кулинарного "фритюрного" и 10-20% парафина. Основа представляет собой твердую однородную воскоподобную массу белого цвета со своеобразным запахом. Температура плавления 35,5-37,5°С.
Применяют также различные гидрированные растительные масла в комбинации с эмульгаторами.
Основа ГХМ-5Т( сплав гидрированного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2) представляет собой светло-желтую твердую массу со слабым специфическим запахом. Температура плавления 36-37°С.
Основа ГАМ-3Т является сплавом гидрированного арахисового масла с 3% эмульгатора Т-2. Сплавы эмульгируют большое количество водных растворов ЛВ, высвобождение из них выше, чем из масла какао, индифферентны для организма.
Гидрофильные основы
Характерная особенность этой группы основ-хорошая растворимость в воде.
Желатино-глицериновая основа. Основу готовят из желатина, глицерина и воды. Основа расплавляется при температуре тела, хорошо смешивается с веществами, растворимыми в воде и глицерине, растворяется в организме в секретах слизистых оболочек.
Недостатки:
) малая механическая прочность, недостаточная твердость;
) быстро высыхает;
) подвергается микробной контаминации, плесневеет;
) несовместима с дубильными веществами, кислотами, щелочами, с солями тяжелых металлов образует нерастворимые соединения.
Полиэтиленоксиды (ПЭО) - продукты полимеризации окиси этилена. В России выпускают ПЭО различной степени полимеризации с молекулярной массой от 400-6000. Чаще всего используют сплав ПЭО-1500 и ПЭО-400 в соотношении 9:1.
Положительные свойства:
· термостабильны,
· устойчивы к изменению рН среды,
· не образуют полиморфных модификаций,
· устойчивы при хранении,
· простота получения, процесс получения легко автоматизировать,
· дешевизна продукта,
· не подвергаются воздействию микроорганизмов,
· химически устойчивы,
· легко смешивается с водой,
· основы технологичны.
Недостатки:
а) гигроскопичность,
б) обезвоживают слизистую,
в) скорость всасывания веществ из этих основ медленнее по сравнению с другими гидрофильными основами,
г) несовместимы с рядом ЛВ: фенолами, резорцином, танином, йодидами, бромидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, солями тяжелых металлов.
Дифильные основы
Дифильные основы представлены основами, содержащими гидрофильную и гидрофобную часть, что делает возможным вводить в них как водо-, так и жирорастворимые ЛВ, растворы; устранять ряд отрицательных свойств, присущих отдельным компонентам основы.
Получены основы из ПЭО-400, ПЭО-1500 и ГХМ-5Т. В качестве связующего компонента использовали твин-80. Для получения агрегативно-устойчивых композиций применяли аэросил. По физико-химическим показателям основы соответствовали требованиям, предъявляемым к суппозиторным основам.
Предложены композиции состава: ПЭО-1500 и
ПЭО-400(9:1) в качестве гидрофильной фазы, а в качестве гидрофобной фазы-жир
твердый кондитерский, жир куриный, масло оливковое, соевое или кукурузное,
эмульгаторы №1, Т-2.
. Технология суппозиториев методом выливания
Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы. Процесс производства суппозиториев состоит из следующих стадий:
.Подготовка основы
.Введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы
.Дозирование и формирование суппозиториев
.Упаковка
Плавление жировой основы и смешение с действующим лекарственным веществом и добавками происходит в реакторе для смешения и разогрева основы и гомогенизаторе. Далее следует фасовка суппозиториев. Контейнеры в ленте автоматически подаются с загрузочного диска или с формовочной машины под дозирующую иглу. Фасуемый продукт подается из бункера с двойными стенками и перемешивающим устройством. Продукт в бункере находится в расплавленном состоянии при постоянной температуре. После заполнения, лента с наполненными контейнерами поступает на охлаждающую установку. После охлаждения происходит запайка, нарезка и кодировка суппозиторных контейнеров.