Методом линейной регрессии построены уравнения для каждого изучаемого маркера, имеющие следующий вид:
1) DLCO, % = 91,2 - 1,9*СРБ (мг/мл)
(F=13,8; R2=0,11; р<0,001)
2) DLCO, % = 93,6 - 0,5*ФНО-б (пг/мл)
(F=1,0; R2=0,01; р=0,313)
3) DLCO, % = 74,6 + 3,0*ИЛ-1а (пг/мл)
(F=0,9; R2=0,01; р=0,362)
4) DLCO, % = 82,1 + 0,07*ИЛ-6 (пг/мл)
(F=0,002; R2=0,01; р=0,970)
5) DLCO, % = 80,8 + 0,6*ИЛ-10 (пг/мл)
(F=0,2; R2=0,002; р=0,624)
6) DLCO, % = 84,5 - 0,1*NT-proBNP (пг/мл)
(F=1,1; R2=0,01; р=0,301)
7) DLCO, % = 86,3 - 0,8*фибриноген (г/л)
(F=0,39; R2=0,004; р=0,531)
Таким образом, проведенный однофакторный регрессионный анализ показал, что единственным значимым параметром связанным с DLCO у больных ИМ является уровень СРБ в сыворотке крови (р<0,001, К2=0,11) (рис. 1).
Рисунок 1. График рассеяния концентрации СРБ у пациентов с ИМ относительно уровня DLCO.
Figure 1. Diagram of scattering of CRP concentration in patients with MI relative to the level of DLCO.
Далее, методом множественной линейной регрессии выполнен поиск совокупности маркеров, независимо связанных с DLCO. В анализ включались все вышеуказанные маркеры, в результате получено уравнение регрессии идентичное уравнению однофакторного анализа:
DLCO, % = 91,2 - 1,9*СРБ (мг/мл)
(Б=13,8; К2=0,11; р<0,001)
Таким образом, из полученного уравнения видно, что концентрация СРБ в сыворотке крови может объяснить 11 % вариаций значений DLCO у больных ИМ.
Рисунок 2. График рассеяния значений ФНО-а относительно уровня DLCO у пациентов с ИМ.
Figure 2. Diagram of scattering of TNF-а values relative to DLCO level in patients with MI.
Несмотря на отсутствие связи между значениями DLCO и концентрацией ФНО-а в сыворотке крови, анализ объединенного графика рассеяния концентрации ФНО-а и значений DLCO, указывает на возможность нелинейных взаимоотношений между этими показателями (рис. 2). На рисунке 2 видно, что оптимальные показатели DLCO регистрируются в достаточно узком диапазоне, в то же время при увеличении или снижении концентрации ФНО-а регистрируется тенденция к уменьшению проводимости АКМ.
Данная гипотеза была проверена методом подгонки кривой (Curve Estimation) регрессионного анализа. Выявлено, что взаимосвязь уровней DLCO и ФНО-а описывается наилучшим образом следующим квадратичным уравнением:
DLCO, % = -83,2 + 14,2* ФНО-б (пг/мл) -
0,3*(ФНО-б (пг/мл))2 (F=3,4; R2=0,06; р=0,042).
Рисунок 3. Сравнение квадратичной и линейной модели распределения концентраций ФНО-а относительно уровня DLCO у больных ИМ.
Figure 3. Comparison of quadratic and linear model of TNF-a concentration distribution relative to DLCO level in patients with MI.
На рисунке 3 представлен график, который наглядно показывает соответствие данных по распределению концентраций ФНО-а и полученной квадратичной модели у пациентов с ИМ. Данные результаты свидетельствуют, что снижение проводимости АКМ происходит как при очень низких концентрациях ФНО-а, так и при их значительном повышении.
Установленная в проведенном исследовании связь между СРБ и DLCO носит линейный характер и находит объяснение в эффектах системного и локального воспаления при ИМ. Однако, несмотря на присутствие несомненной ассоциации между системным и локальным воспалением, характер этой связи не всегда линейный. Так примерно в половине случаев острого коронарного синдрома не регистрируется выраженное повышение концентраций СРБ и других маркеров воспаления в сыворотке крови, в то время как их локальная концентрация в зоне нестабильной атеросклеротической бляшки более высока [5].
Эпидемиологические исследования показали, что СРБ может выступать в качестве независимого предиктора сердечно-сосудистого риска как у больных с острым коронарным синдромом, перенесенным ИМ, стабильной стенокардией, так и у практически здоровых женщин и мужчин [6]. Выявлено, что повышение концентрации СРБ в сыворотке крови у пациентов с острым коронарным синдромом является независимым предиктором риска рецидива, развития аневризмы ЛЖ и СН, а также кардиальной смерти на протяжении года после ИМ [7]. Также показано, что повышение концентрации СРБ во время острого периода ИМ является прогностическим фактором развития диастолической и систолической дисфункции миокарда через полгода после ИМ [3].
Несмотря на то, что СРБ является неспецифическим показателем, он играет значимую роль в развитии заболеваний, в патогенез которых важный вклад вносит воспаление (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, ревматоидный артрит, ИБС и т.д.) [8, 9]. Ранее проведенные исследования свидетельствуют о прямом провоспалительном действии СРБ и его способности к инициации и прогрессированию атеросклероза [6].
Несмотря на тесную связь СРБ с другими провоспалительными маркерами, имеющими значение в качестве предикторов развития сердечно-сосудистых осложнений [10], в проведенном исследовании не удалось установить ассоциаций между снижением DLCO и провоспалительными цитокинами, фибриногеном, а также концентрацией NT- proBNP, что может быть обусловлено минимальной активность воспалительного процесса при минимальных проявлениях острой СН, так как все пациенты, анализируемые в исследовании, характеризовались I. Killip. Тем не менее установлено, что повышение уровня СРБ в сыворотке крови может объяснить 11% вариаций DLCO у пациентов с ИМ. Подобные результаты были получены в исследовании G. Engstrцm et al., где также продемонстрирована обратная связь между концентрацией в сыворотке крови СРБ и DLCO [11]. Связь проводимости АКМ с воспалением также описана в работе итальянских исследователей [1]. Следует отметить, что в отличие от других про- воспалительных маркеров, СРБ менее специфичен и отражает лишь факт наличия воспалительного ответа.
Полученные в данном исследовании значимые различия концентраций СРБ еще раз свидетельствуют о неспецифичности этого провоспалительного маркера, а отсутствие различий по остальным показателям можно объяснить наличием незначительно сниженной или сохраненной фракции выброса ЛЖ у большинства обследованных пациентов.
Роль фактора некроза опухоли-а в реакции воспаления является доказанной, увеличение его концентрации регистрируется в бронхиальном секрете у больных легочным фиброзом, респираторным дистресс-синдромом, бронхиальной астмой. В настоящее время роль влияния ФНО-а на проводимость АКМ являются предметом дискуссии, учитывая противоречивые результаты, полученные в ранее проведенных исследованиях. коронароангиография диффузионный инфаркт миокард
Так, повышение концентрации ФНО-а было зафиксировано в одном случае у пациентов со стабильной хронической обструктивной болезнью легких, в другом случае - при выраженной гипоксемии и тяжелом течении заболевания [12, 13].
Таким образом, имеются данные, которые предполагают наличие нелинейной связи проводимости АКМ и концентрации ФНО-а, что и установлено в проведенном исследовании.
Заключение
Продемонстрирована ассоциация СРБ как универсального воспалительного маркера с нарушением проводимости АКМ, что подтверждает вклад воспаления в развитие нарушений DLCO у больных ИМ. Полученная квадратичная модель подтверждает имеющиеся противоречивые данные о влиянии уровня ФНО-а на проводимость АКМ.
Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН
Литература/ References
1. Guazzi M, Arena R, Guazzi MD. Evolving changes in lung interstitial fluid content after acute myocardial infarction: mechanisms and pathophysiological correlates. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2008; (294): 1357-1364. DOI: 10.1152/ajpheart.00866.2007
2. Драпкина ОМ, Палаткина ОЛ. Новые акценты в изучении патогенеза хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: фокус на маркеры воспаления. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10 (3): 317-321. [Drapkina OM, Palatkina OL. New accents in the study of pathogenesis of chronic heart failure with preserved ejection fraction: focus on inflammation markers. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014; 10 (3): 317-321. (In Russian)]
3. Karpinski h, Piaksej R, Kosmala W, Witkowska M. Serum levels of interleukin-6, interleukin-10 and C-reactive protein in relation to left ventricular function in patients with myocardial infarction treated with primary angioplasty. Kar- diologia Polska. 2008; (66): 1279-1285.
4. Талаева ТВ, Братусь ВВ. Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома. Eurolab Медицинский портал. Ссылка активна на 11.2017. [Talaeva TV, Bratus' VV. The role of systemic inflammation in the development of acute coronary syndrome. Eurolab Medicinskij portal. Accessed November 27, 2017. (In Russian)] http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/43826
5. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yetnault J-C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European 80 Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. European Respiratory Journal. 1993; 16(6): 5-40. DOI: 10.1183/09041950.005s1693
6. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez Р, Kaski JC. Inflammatory Systemic Biomarkers in Setting Acute Coronary Syndromes Effects of the Diurnal Variation. Current Drug Targets. 2009; (10): 1001-1008.
7. Фомин ВВ, Козловская ЛВ. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Consilium Medicum. 2003; (5): 247-250. [Fomin VV, Kozlovskaya LV. C-reactive protein and its importance in cardiology practice. Consilium Medicum. 2003; (5): 247-250. (In Russian)]
8. Antonescu-Turcu AL, Tomic R. C-reactive protein and copeptin: prognostic predictors in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2009; 15 (2): 120-125. DOI: 10.1097/ MCP.0b013e3283218603
9. Patel AR, Hurst JR, Wedzicha JA. The potential value of biomarkers in diagnosis and staging of COPD and exacerbations. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2010; 31(3): 267-275. DOI: 10.1055/s-0030-1254067
10. Попкова ТВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2016; 54(2): 122-128. [Popkova TV,
Novikova DS, Nasonov EL. Cardiovascular diseases in rheumatoid arthritis: latest data. Rheumatology Science and Practice. 2016; 54(2): 122-128. (In Russian)]
11. Engstrom G, Lindberg C, Gerhardsson de Verdier M, Nihlen U, Anderson M, Svartengren M, Forsman-Semb K. Blood biomarkers and measures of pulmonary function-a study from the Swedish twin registry. Respiratory Medicine. 2012; 106 (9): 1250-1257. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.05.004
12. Shin KC, Chung JH, Lee KH. Effects of TNF-a and Leptin on Weight Loss in Patients with Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Korean Journal of Internal Medicine. 2007; 22 (4): 249-255. DOI: 10.3904/ kjim.2007.22.4.249
13. Pitsiou G, Kyriazis G, Hatzizisi O, Argyropoulou P, Mavrofridis E, Patakas D. Tumor necrosis factor-alpha serum levels, weight loss and tissue oxygenation in chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine. 2002; 96 (8): 594-598. DOI:10.1053/rmed.2002.1322