Автореферат: Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями

- уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе «Architect с8000» (США) гексокиназным методом с помощью наборов фирмы «Abbott» натощак и через 2 ч. ТТГ. ТТГ проводили после 12-часового голодания. После определения глюкозы крови натощак пациент выпивал 75 г. глюкозы, растворенной в 250-300 мл воды в течение 5 минут и повторно уровень гликемии исследовали через 2 часа.

- содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в сыворотке определяли натощак на автоанализаторе Immulite 2000 (США) иммунохемилюминесцентным методом с использованием наборов фирмы SIEMENS (США). За норму принимали значения от 9,3 до 29,1 мкед/мл. Индекс ИР рассчитывался по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): инсулин натощак (мкед/мл) * глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение индекса > 2,27, принимали за наличие ИР.

- уровень МК (мкмоль/л) количественно определялся ферментативным методом с уриказой (автоанализатор «Architect c8000» (США)).

- содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л) определялся ионоселективным методом на анализаторе «Architect c8000» (США). За норму принимали значение от 3,5 до 5,5 ммоль/л.

Оценка эректильной функции. ЭФ определяли с помощью опросника МИЭФ («Международный индекс эректильной функции»), позволяющего оценить 5 компонентов половой функции (эрекция, оргазм, половое влечение, удовлетворение от полового акта и общее сексуальное удовлетворение). Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается по 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 баллов - легкая степень, 12-16 баллов - умеренно-легкая степень, 8-11 баллов - умеренная степень, 5-7 баллов - тяжелая степень.

Оценка суммарного коронарного риска. Уровень суммарного коронарного риска оценивали с помощью компьютерной программы PROCAM (Германия). Данная программа позволяет прогнозировать риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий в ближайшие 8 лет у мужчин, а также у женщин в постменопаузальном периоде. Для оценки риска учитываются следующие параметры: возраст, пол, наследственная отягощенность - ИМ у ближайших родственников в возрасте <60 лет, курение, уровень CАД, наличие СД 2 типа, уровень глюкозы крови натощак, концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ в сыворотке. Низким считается риск <20%, высоким - >20%.

Протокол исследования

Исследование состояло из 5 этапов.

1 этап. Скрининг 190 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и исследование липидного спектра крови и уровня глюкозы крови натощак не более, чем за 2 мес. до включения в исследование.

2 этап. После предварительного скрининга 66 пациентов были включены в исследование. Они были опрошены с помощью опросника и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и массы тела, ОТ, АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ, определение глюкозы крови натощак и через 2 ч ТТГ, параметров липидного спектра крови, уровня МК, калия в крови, базального уровня иммунореактивного инсулина с расчетом показателя ИР по формуле НОМА IR, а также оценку ЭФ и риска развития коронарных событий в ближайшие 8 лет по программе PROCAM.

Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, были обеспечены дневниками самоконтроля для регистрации АД, ЧСС и побочных эффектов. Предшествующая АГТ была отменена за 10 дней до включения в исследование. В течение всего периода наблюдения пациенты не должны были принимать липид-снижающие и антигипергликемические препараты, а также препараты для коррекции ЭД.

Все участники исследования были рандомизированны (с помощью специально подготовленных таблиц) в 3 группы:

· I (n=22) группа получала ИАПФ - Хартил (рамиприл). Первоначальная доза была 2,5 мг/сут., однократно утром, в дальнейшем доза титровалась до 5-10 мг/сут.

· II (n=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тпД - Нолипрел (периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, препарат менялся на Нолипрел форте (периндоприл 4 мг /индапамид 1,25 мг).

· III (n=22) группа получала комбинацию ИАПФ и тД - Ирузид (лизиноприл 20 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг), однократно утром. В дальнейшем, при недостижении целевого уровня АД, назначался Ирузид с дозой гидрохлоротиазида 25 мг (доза лизиноприла не менялась).

3 этап. С целью оценки эффективности АГТ через 1 мес. пациенты прошли промежуточный клинический осмотр с измерением ЧСС и АД. При недостижении целевых уровней АД, которые составляли для САД -- <140 мм рт.ст., для ДАД -- <90 мм рт.ст., дозы препаратов увеличивались.

4 этап. Через 3 мес. от начала терапии все пациенты прошли очередной осмотр с измерением ЧСС и АД. У пациентов, принимавших рамиприл, при недостижении целевых уровней АД дозы препарата в очередной раз увеличивались.

5 этап. Через 6 мес. от начала терапии проведено повторное обследование пациентов по схеме 2 этапа с оценкой метаболических эффектов препаратов, их антигипертензивного действия, влияния на ЭФ, и изучение динамики суммарного коронарного риска. Полностью исследование завершили 62 пациента.

Статистическая обработка.

При статистической обработке результатов использовали стандартные процедуры вариационной статистики, с применением программ Excel и SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки) вычислялись с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Для оценки эффектов лечения применяли обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM и PROC REG. Эффекты делились на непрерывные или двоичные (показатели эффективности) переменные. В качестве основных эффектов рассматривали: индивидуум, «визит», препарат и т.п. Для дисперсионного анализа применяли стандартные критерии значимости: І, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест). Доверительный интервал для показателей эффективности составлял 95%.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика гемодинамических показателей на фоне АГТ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями

Во всех трех группах исходные средние показатели САД и ДАД были сопоставимы, за исключением уровня ДАД между группами Нолипрела и Ирузида (таблица 1).

Таблица 1 Исходные показатели АД в анализируемых группах

Примечание: **р<0,01 - достоверность различий по исходному уровню ДАД между группами

Нолипрела и Ирузида

Начиная со второго визита (через 1 мес. от начала лечения), отмечалось достоверное снижение уровня как САД (рис. 1), так и ДАД во всех 3 группах. Согласно полученным результатам, через 6 мес. терапии в группе Хартила средний уровень САД снизился в среднем на 14% (p<0,0001), в группе Нолипрела этот показатель уменьшился в среднем на 16,8% (p<0,0001), в группе Ирузида САД снизился в среднем на 16,5% (p<0,0001). .

Рис. 1 Динамика уровня САД у исследуемых пациентов

Примечание: ***p<0,001, ****p<0,0001 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

Аналогичная тенденция отмечается и по уровню ДАД (рис. 2): через 6 мес. лечения в группе Хартила отмечалось его снижение на 8,3% (p<0,0001), в группе Нолипрела ДАД снизилось на 10,3% (р<0,0001), в группе Ирузида - на 12,6% (p<0,0001).

Рисунок 2 Динамика уровня ДАД в группах пациентов с АГ и метаболическими нарушениями на фоне АГТ

Примечание: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

Через 6 мес. терапии целевого уровня АД в I группе достигли 76,2% (n=16) пациентов, при этом 9,5% (n=2) достигли целевого уровня АД на дозе 2,5 мг/сут., 23,8% (n=5) на дозе 5 мг/сут., 42,9% (n=9) на дозе 10 мг/сут. Во II группе целевого уровня АД достигли 80,9% (n=17) пациентов, 28,6% (n=6) из них достигли целевого уровня АД на препарате Нолипрел и 52,4% (n=11) на препарате Нолипрел форте. В III группе целевого уровня АД удалось достичь в 85% (n=17) случаев, из них 35% (n=7) получали Ирузид в дозе 20/12,5 мг и 50% (n=10) в дозе 20/25 мг.

Уровень ЧСС исходно в I группе составлял 71,8±1,2 уд/мин., во II группе - 70,5±1,0 уд/мин., в III группе - 73,9±1,6 уд/мин. Отмечалась тенденция к более высокому исходному значению ЧСС в III группе по сравнению со II. Динамика ЧСС через 6 мес. терапии в группах была недостоверна, и средние показатели в I группе составляли 73,5±1,5 уд/мин., во II группе - 72,1±1,6 уд/мин., а в III группе - 76,3±1,9 уд/мин.

Таким образом, на фоне трех видов АГТ, начиная с первого мес. лечения, основные гемодинамические показатели, такие как: САД и ДАД снижались достоверно, что позволило достичь целевых уровней АД в ? 80% случаях. Динамика ЧСС в группах была недостоверна.

Влияние АГТ на антропометрические параметры

Исходно 56 (90,3%) из 62 пациентов имели избыточную массу тела и ожирение различной степени выраженности. У 65,9% (n=40) ОТ оказалась >102см. Исходные антропометрические показатели между группами не различались. Среди мужчин с АГ и метаболическими нарушениями АГТ с использованием Хартила, Нолипрела и Ирузида на протяжении 6 мес. не повлияла на анализируемые антропометрические показатели.

Динамика показателей липидного обмена на фоне трех видов АГТ.

Анализ исходных показателей липидного обмена, включая уровень ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП, продемонстрировал, что группы между собой статистически не различались (таблица 2).

Таблица 2 Показатели липидного обмена у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями до и после АГТ

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем

6-месячная АГТ Хартилом привела к достоверному снижению ХС ЛНП, терапия Ирузидом - к снижению уровня ТГ, а терапии Нолипрелом - к снижению уровня ОХС, ХС ЛНП и повышению уровня ХС ЛВП. Сравнительный анализ после 6-месячного курса терапии не выявил достоверных различий между группами моно- и КАГТ по всем параметрам липидного спектра. Следует отметить также, что, несмотря на нейтральное влияние Хартила на уровень ХС ЛВП, 6-месячная АГТ этим препаратом привела к нормализации уровня ХС ЛВП в I группе.

Изменения показателей углеводного обмена на фоне 6-месячной АГТ ИАПФ и Д. До начала АГТ концентрация глюкозы в плазме венозной крови как натощак, так и после ТТГ, не различалась в I, II и III группах пациентов.

Через 6 мес. терапии уровень глюкозы крови натощак и через 2 ч после углеводной нагрузки практически не изменился в группах пациентов, получавших Хартил и Ирузид, тогда как в группе Нолипрела отмечалась тенденция к снижению уровня постпрандиальной глюкозы (таблица 3).

Таблица 3 Изменения уровня глюкозы крови натощак и после ТТГ в 3 группах пациентов

Исходный уровень иммунореактивного инсулина натощак, а также индекс ИР по НОМА IR были сопоставимы в исследуемых группах. На фоне проведенной терапии с применением различных АГП эти показатели практически не изменились (рис. 3). Во II группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак исходно был 12,41,2 мкед/мл, после лечения - 12,31,6 мкед/мл, а в III группе - 14,01,1 мкед/мл и 13,01,2 мкед/мл, соответственно. В I группе пациентов уровень иммунореактивного инсулина натощак достоверно снизился на 11% - исходно был 12,70,9 мкед/мл, после курса терапии - 10,91,0 мкед/мл (p<0,05).

Рис 3 Изменение концентрации иммунореактивного инсулина натощак на фоне АГТ у исследуемых пациентов

Примечание: * p<0,05 - достоверность различия по сравнению с исходным уровнем. Среди пациентов, получавших Хартил отмечалась тенденция к снижению индекса ИР HOMA IR (3,6±0,3 до лечения и 2,9±0,3 после лечения). У пациентов, принимавших ИАПФ с одним из Д, индекс ИР не подвергся изменениям. Во II группе индекс ИР HOMA IR до исследования составил 3,0±0,4, после курса терапии - 3,2±0,4, а в III группе индекс ИР до лечения был 3,8±0,3, после лечения - 3,6±0,4. Через 6 мес. терапии по всем показателям углеводного обмена не было различий между I группой и II и III группами.