Размещено на http: //www. allbest. ru/
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
14.01.05 - Кардиология
Сравнительное изучение метаболических эффектов комбинированных антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и диуретиков у лиц с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями
Строева Марина Викторовна
Москва 2010
Работа выполнена в ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины” Росмедтехнологии (г. Москва).
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Мамедов М. Н.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Бочкарева Е. В.
Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Р.И.
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет
Росздрава
Защита состоится «_____»____________2010 г. в ______час. на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ “Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины” по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале “ГНИЦ ПМ”
Автореферат разослан «__»__________________2010 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Н.В.Киселева
гипертония метаболический артериальный давление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АГП - антигипертензивные препараты
АГТ - антигипертензивная терапия
БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
Д - диуретики
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистенотность
КАГТ - комбинированная антигипертензивная терапия
МИ - мозговой инсульт
МИЭФ - международный индекс эректильной функции
МК - мочевая кислота
НТГ - нарушение толерантности к глюкозе
ОТ - окружность талии
ОХС - общий холестерин
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
САС - симпато-адреналовая система
СД - сахарный диабет
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
ССР - сердечно-сосудистый риск
ст - степень
ТГ - триглицериды
тД - тиазидный диуретик
тпД - тиазидоподобный диуретик
ТТГ - тест толерантности к глюкозе
ФР - факторы риска
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭД - эректильная дисфункция
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭКГ - электрокардиография
ЭФ - эректильная функция
ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities Study
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. АГ является одним из основных ССЗ, ведущих к таким осложнениям, как: ИМ, МИ, ХСН и ХПН (Assmann G. et al., 1988; MacMahon S. et al., 1990; Walker W. et al., 1992; Kannel W., 1996). Согласно результатам эпидемиологических исследований, в России зарегистрировано ? 42 млн. больных АГ, что составляет 40% взрослого населения (Оганов Р.Г. и др., 2005). Главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска CCO. Одним из важнейших условий этого является адекватный контроль АД, т.е. достижение его целевого уровня. В популяции целевые уровни АД различны: если в основном это значение составляет <140/90 мм рт. ст., то при СД и поражении почек рекомендуется снижение его уровня <130/80 мм рт. ст. (Чазова И.Е., 2004). В настоящее время в России только 5,7% мужчин и 17,5% женщин эффективно контролируют АД (Шальнова С.А., 2006). Особенно труден эффективный контроль АД у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким риском ССО (Мамедов М.Н., 2004, Мычка В.Б., 2007). Это связано с тем, что в развитии АГ участвуют несколько патогенетических механизмов: активация САС, РААС, нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов: К, Са, Na (Небиеридзе Д.В., 2005; De Fronzo R., 1981; Munzel M. et al., 1995; Feener E., 2001). Для достижения целевого уровня АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо назначение КАГТ (Hansson L. et al., 1998). Применение ИАПФ в комбинации с Д может рассматриваться как один из вариантов перспективной терапии (Johnston D. et al., 1985). С другой стороны, метаболические эффекты АГП могут играть негативную роль в развитие ССЗ и СД. В последние годы в литературе широко обсуждаются метаболические эффекты различных классов АГП, в частности, их влияние на углеводный обмен и частоту развития СД. Padwal R. et al. (2004г.) опубликовали данные о сравнительном анализе влияния “новых/старых” АГП. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал, что ИАПФ и БРА по сравнению с традиционными препаратами (Д и/или в-адреноблокаторы) или плацебо снижают частоту развития СД на 27% и 23%, соответственно.
Целесообразность длительного применения Д в средне-терапевтических дозах в качестве АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями активно обсуждается. С одной стороны, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность АГТ Д, выявил снижение риска развития МИ на 38%, а ИБС - на 16% (Collins R., 1990). С другой -- широко обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов для лечения пациентов с АГ и высоким ССР из-за их негативного влияния на углеводный и липидный обмены (Kaplan N., 1988). Отдельно следует выделить тпД -- индапамид, не вызывающий нарушений углеводного и липидного обменов, т.е. являющийся метаболически нейтральным (Leonetti G., 1990). Таким образом, к числу требований, предъявляемых к АГП, относится не только эффективный контроль АД, но и их метаболическая нейтральность. С учетом необходимости длительного лечения АГП пациентов с АГ, оценка системных эффектов этих препаратов имеет важное значение.
До сегодняшнего дня остается не вполне ясным, как проявляются метаболические эффекты Д при использовании в комбинации с ИАПФ. В связи с этим, представляется актуальным проследить динамику метаболических ФР ССЗ на фоне КАГТ. Литературные данные о метаболических эффектах КАГТ малочисленны и являются предметом широкой дискуссии.
Цель исследования. Изучить антигипертензивные и метаболические эффекты двух комбинированных АГП с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД по сравнению с монотерапией ИАПФ.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность трех АГП (Хартила, Нолипрела, Ирузида) в плане достижения целевых уровней АД у пациентов с АГ 1-2 ст. и метаболическими нарушениями.
2. Изучить динамику показателей липидного, углеводного и пуринового обменов, а также концентрации калия на фоне терапии тремя различными АГП у больных АГ и метаболическими нарушениями.
3. Оценить влияние моно- и КАГТ на ЭФ у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.
4. Проанализировать влияние ИАПФ в моно- и КАГТ с мочегонными препаратами на ГЛЖ используя ЭКГ.
5. Оценить динамику суммарного коронарного риска на фоне различных вариантов АГТ у больных АГ и метаболическими нарушениями.
Научная новизна. Проведен анализ влияния КАГТ с фиксированными дозами ИАПФ и тД или тпД на липидный спектр крови, показатели углеводного и пуринового обменов у больных АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с монотерапией ИАПФ.
Впервые оценено влияние ИАПФ в монотерапии и в комбинации с мочегонными препаратами на уровень суммарного коронарного риска у больных с учетом не только антигипертензивного, но и метаболического эффектов. Впервые изучено влияние КАГТ на ЭФ мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.
Практическая значимость. Результаты исследования позволяют оценить возможности и ограничения комбинированных АГП с участием ИАПФ и Д у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Наряду с хорошим антигипертензивным действием препаратов Нолипрел и Ирузид, данные препараты обладают слабоположительным или нейтральным метаболическим действием, что позволяет рекомендовать их для лечения больных АГ, имеющих метаболические нарушения. Представленные данные о нейтральном действии указанных препаратов на ЭФ у мужчин позволяют рекомендовать их также для терапии АГ пациентам с ЭД.
Внедрение
Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении Юго-Восточного административного округа города Москвы (ГУЗ «Городская больница № 49 УЗ ЮВАО города Москвы»).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах:
III Международный конгресс по предиабету и метаболическому синдрому (Франция, 2009г.), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2009г.), VI Всероссийский форум с международным участием “Мужское здоровье” (Москва, 2010г.), Всероссийская конференция “Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010” (Москва, 2010г.), XX Европейский конгресс по артериальной гипертонии (Норвегия, 2010г.).
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 38 отечественных и 127 зарубежных источников.
Работа изложена на 108 страницах печатного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 23 рисунками.
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 66 мужчин в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. - АД ?179/109 мм рт. ст. согласно классификации по АГ ВНОК (2008г.), продолжительностью не <5 лет, в сочетании с ?1 из ниже перечисленных метаболических нарушений:
· Нарушение липидного обмена: уровень ХС ЛНП >3 ммоль/л и/или уровень ХС ЛВП <1 ммоль/л и/или уровень ТГ >1,7 ммоль/л.
· Предиабет (критерии ВОЗ, 1999г.): НТГ - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак <7 ммоль/л, после ТТГ - 7,8-11,1 ммоль/л или высокая гликемия натощак - уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак - ?6,1 <7 ммоль/л, после ТТГ - <7,8 ммоль/л.
· Нарушение пуринового обмена - повышение уровня МК >420 мкмоль/л.
Критериями исключения являлись:
Возраст <30 и >65 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown В. (1971г.); пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; атеросклероз периферических сосудов; почечная, печеночная недостаточности; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД 1 и 2 типов; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; эндогенные психические заболевания; двусторонний стеноз почечных артерий; ангионевротический отек в анамнезе; кашель на фоне приема ИАПФ в анамнезе; подагра; диагностированная гипер- или гипокалиемия; алкогольная или наркотическая зависимость.
Клинические и инструментальные методы исследования
- стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.
- измерение АД механическим тонометром с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным интервалом, в положении сидя в покое. САД фиксировался при появлении I тона Короткова (I фаза), ДАД при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.
- антропометрические параметры: измерение роста с точностью до 0,5 см; измерение массы тела с точностью до 0,1 кг; расчет ИМТ (индекса Кетле) как отношение массы тела в кг к квадрату роста в м; измерение ОТ с точностью до 0,5 см.
- регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, в положении лежа (аппарат SCHILLER CARDIOVIT AT-1, Швейцария).
Для диагностики ГЛЖ использовались 9 ЭКГ-критериев: Критерий Соколова-Лайона; Корнельский вольтажный индекс; Корнельское произведение; Экспонента; Корнельское регрессивное уравнение; Критерий ГЛЖ при избыточной массе тела; Максимальный модуль QRS; Балльная система Romhilt-Estes; Дополнительные критерии ГЛЖ.
Биохимические методы исследования
- забор крови из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания в пробирки «VACUETTE®» (Австрия), с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не >90 мм рт. ст., <60 с.). Сыворотку получали центрифугированием в течение 10 мин. при 3000-3500 об/мин. Для получения плазмы кровь брали в пробирки с ЭДТА и флюоридом натрия, затем центрифугировали 10 мин. при 3000 об/мин.
- содержание ОХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Abbott» (США) на автоанализаторе «Architect c8000» (США); ХС ЛВП (ммоль/л) определяли колориметрическим методом с помощью наборов фирмы «Abbott» после полианионной адсорбции из сыворотки ЛНП и ЛОНП. ХС ЛНП вычисляли по формуле Fridwald W. (1972): ХС ЛНП (ммоль/л) = ОХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛВП).