Кафедра нейроэндокринологии с хирургией гипофиза
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии
Кафедра эндокринологии с детской эндокринологией Ташкентского Педиатрического Медицинского Института
Сравнительная характеристика до и послеоперационных гормональных значений у больных с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга в различные сроки после операции
Comparative characteristics of pre and postoperative hormonal values in patients with ACTH-dependent Cushing's syndrome at various times after surgery
Халимова Замира Юсуфовна Доктор медицинских наук
Мирсаидова Умида Акмаловна младший научный сотрудник научного отдела нейроэндокринологии с хирургией гипофиза
Урманова Юлдуз Махкамовна доктор медицинских наук, доцент
Summary
To achieve this goal, the studied patients (42 patients), depending on the level of postoperative cortisol in the blood, according to the Clinical Practical Recommendations of the Society of Endocrinologists (2015), were divided into 2 groups: group I - patients with a basal blood cortisol level of < 138 nmol / l, who were regarded as having achieved remission - 18 patients, group II - patients with a basal cortisol level of blood > 138 nmol / l, that is, having not reached biochemical remission - 24 patients. The control group consisted of 20 healthy people (10 men and 10 women) at the same age. According to research data, in the postoperative period, there was a significant decrease in hormonal parameters of blood and urine (ACTH, Cortisol) compared to preoperative data in both groups - with remission without remission. The early postoperative level of cortisol in patients of group 1 was within 75.2 ± 8.78 nmol / l, and in group 2 it was much higher - 412.87 ± 55.7 nmol / l. The study of the correlation between hormones showed a strong correlation between the values of ACTH before and after surgery: ACTH (before and after) r = 0.9, cortisol (before and after), and UFC (before and after) r = 0.01 and r = 0.069 respectively.
Keywords: Cushing's syndrome, relapse, prognosis
Аннотация
Для реализации поставленной цели исследуемые пациенты (42пациента) в зависимости от уровня послеоперационного кортизола в крови, согласно Клиническим Практическим Рекомендациям Общества Эндокринологов (2015год), были разделены на 2 группы: I гр.- больные с уровнем базального кортизола крови < 138 нмоль/л, которые были расценены, как достигшие ремиссию - 18 больных, II гр.- пациенты с уровнем базального кортизола крови > 138 нмоль/л, то есть не достигшие биохимической ремиссии - 24больных. Группу контроля составили 20 здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) аналогичного возраста. По данным исследований, в постоперационном периоде отмечалось достоверное снижение гормональных показателей крови и мочи (АКТГ, кортизол) по сравнению с дооперационными данными у больных обеих групп - с ремиссией и без ремиссии. Ранний послеоперационный уровень кортизола у больных 1 группы был в пределах 75,2±8,78нмоль/л, а во 2 группе гораздо выше - 412,87±55,7нмоль/л. Изучение корреляционной связи между гормонами показало сильную корреляционную связь между значениями АКТГ до и после операции: АКТГ (до и после) r=0,9, кортизол(до и после) и СКМ (до и после) r=0,01 и r=0,069 соответственно.
Ключевые слова: синдром Кушинга, рецидив, прогноз
Актуальность
Гиперкортицизм-синдром, обусловленный длительным и чрезмерно высоким воздействием глюкокортикоидов на организм[2]. АКТГ-зависимый синдром Кушинга (АКТГ-ЗСК) развивается вследствие сверхпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) аденомой гипофиза [20]. Первой линией лечения при АКТГ- ЗСК является трансназальное транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза, которое способствует ремиссии от 42 до 90% случаях[21]. При этом частота рецидивов СК наблюдается до 3% в течение года и до 3%-22%случаев в течение 3 -х лет. Поэтому, решающее значение для профилактики осложнений гиперкортизолемии имеет раннее вмешательство[11]. В этой связи, в мировой литературе постоянно дискутируются вопросы определения критериев излеченности и ремиссии, наблюдается разногласие мнений по критериям ремиссии АКТГ-ЗСК в постоперационном периоде [6, 11]. Имеющееся разнообразие критериев ремиссии по различным клиническим протоколам АКТГ-ЗСК, затрудняют сравнение результатов лечения в различных исследованиях [20]. Кроме того, результаты исследований, оценивающих в основном исход трансназальной аденомэктомии гипофиза (ТАГ), не могут быть адаптированы к различным видам терапии АКТГ-ЗСК [20]. Даже само значение термина "ремиссия" заболевания не является однозначным. Так, существует временное излечение болезни после ТАГ, когда за явным излечением болезни может последовать рецидив (который может длиться годами или даже десятилетиями после ТАГ) или окончательное излечение болезни, когда нет рецидива в долгосрочном наблюдении [20].
По данным большинства авторов, послеоперационный утренний уровень кортизола в сыворотке крови является наиболее важным маркером для оценки ремиссии после ТАГ [4,5]. Сроки определения уровня кортизола в крови, по данным различных авторов также широко варьирует. Так, ряд авторов предлагает несколько измерений в течение 2 недель после ТАГ, обычно через 5-14 дней после операции [6, 18, 26]. В то время, как Аткинсон А.Б. и др. установили, что уровень кортизола в сыворотке крови после операции может снижаться медленно, со временем, иногда в течение нескольких недель[7]. Другие авторы наиболее оптимальным считают измерение уровня кортизола в сыворотке крови через 1-6 месяцев после ТАГ[11, 12].
Кроме того, умеренный или циклический гиперкортизолизм может затруднить интерпретацию результатов аденомэктомии гипофиза [7]. Большинство исследователей для оценки длительной ремиссии у взрослых, придерживаются того мнения, что послеоперационная концентрация кортизола должна быть равна или менее 138 нмоль/л (<5 мкг / дл) в течение 7 дней после ТАГ [6,11]. В тоже время, П.Ж. Тренер с соавт., рекомендуют использовать более строгие критерии ремиссии в раннем послеоперационном периоде в 09.00 ч - неопределяемые уровни кортизола: менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л)[27]. Кроме того, отсутствуют достаточные данные о прогностическом значении послеоперационного уровня АКТГ в плазме крови для определения ремиссии заболевания.
По данным ряда авторов, при достижении раннего послеоперационного уровня кортизола в крови менее 50 нмоль/л [17, 22] или менее 138 нмоль/л указывает на ремиссию, другие исследователи[19,26] подобные значения кортизола рассматривают как прогностический критерий рецидива роста кортикотропиномы, т.е., в этом вопросе нет единого мнения. В руководствах по лечению СК, опубликованных в 2015 году ремиссия CK определяется как утренний кортизол <5 мкг/дл (<138 нмоль / л) или свободный кортизол мочи (UFC) <10-20 мкг / 24 ч (<28 -56 нмоль / 24 ч) через 7 дней после операции. Однако, нет также единого мнения относительно точки отсечения кортизола после операции (<5 мкг / дл (137,9 нмоль / л), <2 мкг / дл(55,2 нмоль / л), <1,8 мкг / дл (49,7 нмоль / л)), <1,3 мкг / дл (35,9 нмоль / л) или даже <1 мкг / дл (27,6 нмоль / л))[21] InvittiC, RedaelliG, BaldiG. на 288 взрослых показали, что только у половины пациентов с клинической ремиссией наблюдалось снижение уровня АКТГ в плазме крови [17]. Свободный кортизол мочи (СКМ) сам по себе не может быть мерой ремиссии после ТАГ, однако, несколько уровней СКМ ниже нормального диапазона с одновременным доказательством ремиссии заболевания в других тестах могут быть полезны для подтверждения излечения болезни [27]. Большинство исследований у взрослых показывают длительную ремиссию, если послеоперационные концентрации СКМ составляют меньше 28-56 нмоль / сут (<10-20 мкг/сут) [2, 14, 16].
Batista D.L., Oldfield E.H., Keil M.F. et al. подтверждают, что суточная моча на кортизол (СКМ) не может служит прогностическим фактором длительной ремиссии. Авторы исследуя эффективности теста с кортикотропин рилизинг гормоном (КРГ) у взрослых после ТАГ в качестве предиктора длительной ремиссии выявили, что у 23 взрослых пациентов, со сниженным ответом на тест с КРГ, выполненный после 6-42 мес ТАГ не было рецидива, а у 3-х пациентов (из 6 в данном исследовании), которые имели нормальный ответ в тесте, произошел рецидив [9].
Как показывают исследования, эффективность повторной ТАГ после рецидива варьирует в пределах 37-73% [1, 13], и улучшение результатов возрастают при наличии локализованной аденомы гипофиза [10, 14]. Во всех случаях послеоперационного рецидива необходимо иммуногистохимическое подтверждение диагноза и/или селективный забор крови из нижних каменистых синусов с введением стимуляционного агента [8, 14].
Неоднократное исследование кортизола утром в течение первой недели после операции рекомендуется для определения ремиссии заболевания. Экзогенные глюкокортикоиды(ГК) могут подавлять собственную секрецию кортизола и маскировать активность заболевания, поэтому оценивать ремиссию болезни лучше на фоне отмены терапии ГК, которые стандартно применяются в ряде стран как до, так и после операции[1-3]. По данным [15, 23], уровень кортизола крови 50 нмоль/л и менее после операции свидетельствует о стойкой ремиссии и низком риске рецидива -не более 10% за 10 лет. Более того, авторы рекомендуют жестко мониторировать пациентов с уровнем кортизола в сыворотке крови более 140 нмоль/л, так как они составляютболее высокий риск рецидива (20-30%), даже при установлении клинической ремиссии. Определение СКМ рассматривается в качестве дополнительного теста и экскреция кортизола в суточной моче менее 55 нмоль/24 часа свидетельствует о ремиссии, уровень кортизола в пределах нормальных значений, но выше 55 нмоль/24 часа -является сомнительным, и выше нормальных значений указывает на явный рецидив болезни [4,24,25].
Другие авторы Losa M, Bianchi R, Barzaghi R, Giovanelli M&Mortini P.(2009)отметили, что прогнозирование результатов лечения пациентов с болезнью Кушинга (БК) является сложной задачей. Их цель состояла в том, чтобы оценить точность немедленного послеоперационного плазменного кортизола, теста десмопрессина и сочетанного теста дексаметазон-десмопрессин (ДДТ) в качестве предикторов результата. В это ретроспективное двухцентровое исследование были включены 67 пациентов с начальной ремиссией и минимальным послеоперационным периодом наблюдения -до 18 мес. Последующее наблюдение включало 3-6 месяцев, а затем ежегодные определения уровней КСМ, АКТГ и кортизола крови с проведением пробы с дексаметазоном(1-мг) и ТД. Авторы сделали выводы о том, что добавление ДДТ первые 3 года после операции к немедленной послеоперационной оценке кортизола позволяет разработать оптимальную стратегию ведения пациентов, оперированных по поводу болезни Кушинга [28]. Все вышеуказанное подчеркивает актуальность нашего исследования.
Цель исследования-изучить динамику гормональных показателей у пациентов с АКТГ ЗСК после ТАГ в различные сроки после операции.
Материал и методы исследования
Объектом исследования были 42 пациента с АКТГ - зависимым синдромом Кушинга (АКТГ-ЗСК), прооперированные в отделениях нейрохирургии РСНПМЦЭ МЗ РУз имени академика Ё.Х.Туракулова(|д.м,н. Файзуллаевым Р,Б,,|проф. Поуэлл М.П.Великобритания, к.м.н. Акбутаев А.М.) и РНЦЭМП МЗ РУз(д.м.н. Махкамов К.Э.) в период с 2000 по 2019 годы. Критериями включения были пациенты, перенесшие ТАГ по поводу АКТГ-ЗСК, трансназосептальным транссфеноидальным подходом. Критериями исключения- больные с АКТГ - НЗСК, АКТГ -ЭСК, АКТГ- ЗСК, подвергнутые медикаментозной, лучевой, комбинированной терапии и адреналэктомии. Для реализации поставленной цели исследуемые пациенты(42пациента) в зависимости от уровня послеоперационного кортизола в крови, согласно Клиническим Практическим Рекомендациям Общества Эндокринологов (2015год), были разделены на 2 группы:
I гр.- больные с уровнем базального кортизола крови < 138 нмоль/л, которые были расценены, как достигшие ремиссию - 18 больных,
II гр.- пациенты с уровнем базального кортизола крови > 138 нмоль/л, то есть не достигшие биохимической ремиссии - 24больных. Группу контроля составили 20здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) аналогичногого возраста.
Методы исследования включали в себя: 1) общеклинические (исследование эндокринного, соматического, неврологического статусов);2) инструментальные (периметрия полей зрения, глазное дно, острота зрения, ЭКГ, КТ/МРТ хиазмально-селлярной области и надпочечников;
3) гормональные исследования (АКТГ, кортизол крови и КСМ): в дооперационном периоде проводились методом РИА с использованием наборов «BekhmanCoulter» (Чехия) ст.н.с.Мухамедова А.А., и в послеоперационном периоде в ходе ТД методом ИФА (врач Саидова С.Х.)4) Гистологические исследования операционного материала (кабинет гистопатологии, врач гистолог- Журавлева Н.С.),5) Функциональная проба с десмопрессином 6)Статистические методы исследования. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ StatSoftStatistica. 6.1, IBM SPSS Statistics 20.0. Количественные данные представлены центральными тенденциями и рассеянием: среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD) в формате М (SD). Сравнение двух независимых групп, имеющих нормальное распределение, проводилось с помощью ^критерия Стьюдента. В этом случае и при использовании других критериев нулевую гипотезу отвергали при р < 0,05
послеоперационный гормональный адренокортикотропный
Результаты исследования
Было обследовано 42 пациента, подвергнутых ТАГ, из которых 71,4% (30 больных) составили - женщины, 28,6% -мужчины (12больных). Средний возраст женщин составил 32,4±3,1лет (от 15 до 49 лет), мужчин - 32,0±1,75(от 26 до 39)года. Длительность заболевания с момента установления диагноза составила 41,6± 9,2мес(от 7 до 131 мес). I группу пациентов составили 18 больных (42,8%), которые согласно Клиническим Практическим Рекомендациям Общества Эндокринологов от 2015года, имели уровни кортизола <138 нмоль/л в первые 1-3 дня после транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза. Из них женщин -12 (70%), мужчин-6 (30%). Средний возраст женщин составил - 36,75±5,87лет (от 20 до 49 лет), мужчин - 31,5±0,35лет(от 23 до 36 лет). Длительность заболевания с момента установления диагноза - 34,6±13,4мес(от 7 до 96 мес), возраст пациентов на момент постановки диагноза в среднем был- 29,33±4,26лет, 32,25±6,35лет -у женщин и 23,5±0,35 лет -у мужчин. Длительность дооперационного периода болезни была в пределах 32,3±3,81мес(от 19 до 53 мес), продолжительность послеоперационного периода - 29,83±10,79 мес(от 8 до 80 мес).
Анализ гормональных показателей в дооперационном периоде в I группе(табл.1.) показал следующее: АКТГ варьировал в диапазоне от 52 до 68 нг/дл и в среднем составил 59,1±2,39нг/дл, превышая таковые группы контроля в 2,72 раза (р<0,001). Подобная тенденция наблюдалась, в концентрациях КСМ - 177,1±18,18нмоль/л (диапазон от 122 до 218 нмол/ль) и в уровнях базального кортизола 848,8±35,18 нмоль/л(диапазон от 746 до 1010 нмоль/л), которые достоверно значимо были выше в 1,14 и 1,81 раз соответственно по сравнению с контролем (р<0,1 и р<0,001). Послеоперационные уровни гормонов в I группе больных были следующими: уровни АКТГ варьировали в пределах от 6,5 до 43,1 нг/дл - и в среднем составил 18,6±4,73нг/дл, СМК- 26,9±4,49нмоль/л(в диапазоне от 16 до 57нмоль/л) и базальный кортизол 75,2±8,78нмоль/л(в диапазоне от 41 до 132 нмоль/л). Сравнительный анализ до и послеоперационных показателей гормонов выявили достоверно значимое снижение АКТГ в 3,17 раза (р<0,005), СКМ - в 6,59 раза (р<0,001) и базального кортизола-в 11,2 раза.(р<0,001). Как показывают результаты, наиболее чувствительным и значимым оказался уровень базального кортизола крови, затем СКМ и АКТГ.