Статья: Роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Печерина Т.Б., Груздева О.В., Барбараш О.Л.

г. Кемерово, Россия

Резюме

Цель. Оценить роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ (ИМпБТ).

Материалы и методы. В проспективное ко- гортное исследование последовательно были включены 175 пациентов с диагнозом ИМпБТ. Средний возраст пациентов в общей группе составил 61,3 (47; 89) года. Из них 116 пациентов мужского пола (66,3 %) и 59 - женского (33,7%). Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в возрасте 59 (43; 68) лет.

У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки от начала заболевания определяли содержание в сыворотке крови ММП-1, 3 и 9, а также Ш'-ргоВОТ и ргоАОТ методом количественного твердофазного им- муноферментного анализа. Эхокардиографическое исследование выполнено всем пациентам на первые и 12-е сутки госпитализации. В зависимости от эхокардиографических показателей все пациенты были разделены на несколько групп по наличию/отсутствию систолической или диастолической дисфункции ЛЖ.

Результаты. При анализе концентраций матриксных металлопротеиназ (ММП) в сыворотке крови пациентов с ИМ установлено, что концентрации ММП-1 в 1,7 раза на первые сутки и в 2,7 раза на 12-е сутки превышают значения здоровых лиц. При оценке динамики концентрации ММП в периоде стационарного лечения было установлено, что значения всех изучаемых ММП в сыворотке крови на 12-е сутки ИМпЗТ оказались в 1,1-1,6 раза (р<0,05) выше по сравнению с показателями первых суток заболевания. В группе больных ИМпЗТ концентрации МТ-ргоВОТ в 2,3 раза (1-е сутки) и в 1,5 раза (12-е сутки) превышают значения контрольной группы; при этом концентрации ргоАОТ - в 3,5 раза (1-е сутки), в 1,8 раза (12-е сутки). При оценке госпитальной динамики показателей концентрации натрийуретических пептидов было установлено, что концентрации Ш'-ргоВМР и ргоАОТ у больных ИМпЗТ снижаются к 12-м суткам ИМ. При анализе концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и proANP в зависимости от наличия признаков систолической дисфункции миокарда ЛЖ определено, что в группе пациентов с ФВ ЛЖ <55% (и = 128) регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-3, а также для NT-proBNP и proANP как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ, концентрация их в группе пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в 2-3 раза превышала аналогичные значения в группе больных без систолической дисфункции. Достоверных различий концентраций ММП-1 и ММП-9 в изучаемых группах выявлено не было. Сравнительный анализ концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и proANP в зависимости от выявления признаков диастолической дисфункции ЛЖ продемонстрировал, что в группе пациентов с E/A < 1 (и = 112) также регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-9 как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ (р < 0,05), концентрация их в группе пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в 1,5-2 раза превышала аналогичные значения в группе больных без диастолической дисфункции ЛЖ.

Заключение. Определено, что наибольшая чувствительность и специфичность в отношении выявления пациентов с признаками формирующегося в го спитальном периоде патологического ремоделирования, имеет место у ММП-3, определяемой на 1-е сутки ИМ. При этом доказано, что пациенты с признаками систолической дисфункции в госпитальном периоде заболевания имели достоверно более высокие значения ММП-3, Ш'-ргоВОТ и ргоАОТ на 1-е и 12-е сутки ИМ относительно пациентов без систолической дисфункции ЛЖ, в то время как у пациентов с диастолической дисфункцией таковых различий выявлено не было. Следует предположить, что ММП-3 и NT-proBNP, ргоАОТ, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы в качестве маркеров формирующегося патологического ремоделирования миокарда левого желудочка.

Ключевые слова: биологические маркеры, инфаркт миокарда, диастолическая дисфункция.

Abstract

THE ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES IN LEFT VENTRICULAR REMODELING IN PATIENTS WITH ST-SEGMENT ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION

TAMARA B. PECHERINA, OLGA V. GRUZDEVA, OLGA L. BARBARASH

1Research Institute for Complex Issues ofCardiovascular Diseases (6, Sosnovy Boulevard, Kemerovo, 650002), Russian Federation

2Kemerovo State Medical University (22a, Voroshilova Street, Kemerovo, 650056), Russian Federation

Aim. To assess the role of matrix metalloproteinases (MMPs) in pathological remodeling of the left ventricular myocardium in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Materials and Methods. We recruited 175 consecutive patients with STEMI (average age 61.3 (range 47-89) years, 116 (66.3%) males and 59 (33.7%) females). Control group was represented by 87 healthy volunteers (average age 59 (range 43-68) years). Serum levels of MMP-1, MMP-3, MMP-9, N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), and pro-atrial natriuretic peptide (proANP) were measured at the time of admission and on the 12th day from the onset using enzyme- linked immunosorbent assay. Echocardiography was performed in all patients at the same time points to assess cardiac fibrosis. Groups were stratified according to the extent of left ventricular dysfunction.

Results. Levels of MMP-1 were 1.7-fold and 2.7-fold higher on the 1st and 12th day after STEMI onset, respectively, as compared to healthy individuals. Similar trend was found for NT-proBNP and proANP (2.3-fold and 1.5-fold increase in serum NT-proBNP and 3.5/1.8-fold increase in proANP in patients with STEMI in comparison with healthy blood donors on the 1st and 12th day after STEMI onset). Concentrations of all MMPs onthe 12th day 1.1-1.6-fold exceeded those at the admission; however, the reverse was the case for NT-proBNP and proANP. Patients with systolic dysfunction (< 55% left ventricular ejection fraction, n = 128) and diastolic dysfunction (E/A < 1, n = 112) had higher concentrations of all indicated markers, yet statistically significant differences were determined only for MMP-3, NT-proBNP, and proANP in patients with systolic dysfunction and for MMP-9 in those with diastolic dysfunction both on the 1st and 12th day after STEMI onset.

Conclusion. Patients with systolic dysfunction have significantly higher levels of serum MMP- 3, NT-proBNP, and proANP on the 1st and 12th day after STEMI as compared to those without while patients with diastolic dysfunction are characterized by higher MMP-9 level at the same time points.

Keywords: biomarkers, myocardial infarction, diastolic dysfunction.

Введение

Ремоделирование миокарда и, как следствие, левожелудочковая недостаточность являются одним из основных факторов, влияющих на выживаемость пациентов с инфарктом миокарда как в раннем, так и в отдаленном периодах. Ремоделирование миокарда - это комплексный процесс изменения структурно-геометрического и функционального состояния миокарда [1, 2]. В его основе на тканевом уровне лежат изменения клеточно-стромального соотношения и морфо-функциональных характеристик основных клеточных элементов [3-4]. Инфаркт миокарда (ИМ) представляет собой сочетание патогенетических механизмов, когда растяжение и увеличение зоны инфарциро- ванной ткани уже в первые 72 часа приводят к возрастанию объема левого желудочка (ЛЖ) с сочетанной перегрузкой объемом и давлением неинфарцированных участков миокарда [5]. Ремоделирование миокарда является основным патогенетическим компонентом развития систолической и диастолической дисфункции у больных ИМ. Доказано, что прогрессирование патологического ремоделирования ЛЖ зависит не только от размеров ИМ, локализации очага некроза, объема жизнеспособного миокарда, выраженности гипертрофии кардиомиоцитов, но и от состояния экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [6].

ЭЦМ занимает до 25% массы всего ЛЖ и состоит из волокон коллагена (1, 3, 4 типов), гли- копротеингликанов, сигнальных молекул и в норме обеспечивает целостное и координированное сокращение миокарда [7, 8], на процесс деградации которого влияет система матрикс - ных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (ТИМП). Активно изучается роль ММП в патогенезе патологического ремоделирования миокарда [9, 10]. Важнейшими составляющими патологического ремоделирования являются экспрессия эндотелина, цитокинов [фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и провоспалитель- ных интерлейкинов (ИЛ)], продукция оксида азота, натрийуретических пептидов [мозгового (BNP) и предсердного (ANP) натрийуретических пептидов], а также высвобождение протеолитических ферментов, продукция которых инициирована некрозом кардиомиоцитов [10]. Кроме того, доказано, что провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, -6, трансформирующий фактор роста, ФНО-а и другие, могут стимулировать синтез ММП [10, 11].

В ранее проведенных исследованиях определено, что высокие концентрации ММП способствуют прогрессированию процессов патологического ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), однако исследования, посвященные изучению роли ММП в развитии патологического ремоделирования миокарда у пациентов с инфарктом миокарда, немногочисленны, а результаты их противоречивы [10, 12].

Цель исследования

Оценить роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование, организованное на базе МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», последовательно включены 175 пациентов с диагнозом ИМ- nST. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен объединенным локальным этическим комитетом учреждения. До включения в исследование у всех пациентов получено письменное информированное согласие.

Диагноз ИМ был подтвержден согласно критериям ВНОК (2007 г.): начало симптомов не более чем за 48 ч до госпитализации; симптомы, заставляющие предположить ИМ (ангинозная боль или ее эквивалент > 20 мин, одышка, синкопальное состояние, остановка кровообращения и др.); электрокардиографические изменения, подъем или снижение сегмента ST >1 мм в двух смежных отведениях; предположительно новая полная блокада левой ножки пучка Гиса; формирование патологического зубца Q); выявление кардио специфических маркеров некроза миокарда (общая креатинфосфокиназа -- КФК и ее фракция МВ, тропонины I и Т). Критериями исключения были возраст пациента моложе 18 лет, а также любые клинически значимые состояния, способные изменять уровень изучаемых биохимических маркеров (онкологические и системные заболевания; наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности; острые инфекционные заболевания или обострение хронических; психические заболевания, а также смерть больного в первые сутки после госпитализации).

Средний возраст пациентов в общей группе больных ИМпБТ составил 61,3 (33; 89) года. Из 175 больных было 116 (66,3%) мужчин. Превалирующими анамнестическими факторами риска явились артериальная гипертензия (АГ) -- 76% и стенокардия в анамнезе (53,7%), а также проявления хронической сердечной недостаточности (50,3%) (таблица 1). Продолжительность периода пребывания больных в стационаре составила 14+2 дня.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с MMnST

Table 1. Clinicopathological features of the patients with STEMI

дечная недостаточность; ИМ -- инфаркт миокарда; ФВ ЛЖ -- фракция выброса левого желудочка; ОСН -- острая сердечная недостаточность.

Data are presented as n (%) or median and interquartile range.

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Здесь и в таблице 5: АГ -- артериальная гипертензия; ИМТ -- индекс массы тела; ПИКС -- постинфарктный кардиосклероз; ОНМК -- острое нарушение мозгового кровообращения;ХСН -- хроническая серУ всех больных проводили сбор демографических, клинических, анамнестических данных, а также стандартные исследования, включая общий и биохимический анализы крови, элек- трокардиологическое исследование. Корона- рография (КГ) пациентам выполнена на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). Исследования выполнялись на ультразвуковом сканере «ACUSON 128 ХР/10» (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов в двух-, четырех- и пятикамерном сечениях с одновременной регистрацией ЭКГ. Эхокардиографическое исследование выполнено всем пациентам на первые и 12-е сутки госпитализации на аппарате Sonos 2500 (Hewlett Packard, США). Проводилось определение конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), конечного диастолического размера (КДР), конечного систолического размера (КСР), размеров левого и правого предсердия (ЛП и ПП), также оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, размеров стенок ЛЖ, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, аневризмы, повреждений папиллярных мышц и зон разрыва миокарда по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплер-ЭХО-КГ. Фракцию выброса ЛЖ рассчитывали по формуле: ФВ= (КДО - КСО/КДО) х 100% (по методике Тейхольца). Для диагностики диастолической дисфункции производилась оценка трансмитрального кровотока с помощью показателей: отношение пиковой скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения (отношение E/A), время изоволюметрической релаксации (ВИР), время потока раннего диастолического наполнения (отношение D/Т) с помощью импульсной допплер-Эхо-КГ.

У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки от начала заболевания определяли содержание в сыворотке крови ММП-1, 3 и 9, а также NT-proBNP и proANP методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа с помощью лабораторных наборов ВСМ Diagnostics (США). [10, 13].

С помощью спектрофотометрии оценивали активность КФК и МВ-КФК, которая составила: 450,0 (24,7; 8887,0) и 65,0 (11,3; 875,0) ед./л соответственно.

Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в возрасте 59 (43; 68) лет, в анамнезе которых ранее не прослеживалось АГ, ИБС, СД, а также клинически значимой сопутствующей патологии, из них было 52 (59,8%) мужчины и 35 (40,2%) женщин. Медикаментозное лечение эти лица не получали.

В зависимости от эхокардиографических показателей все пациенты были разделены на несколько групп по наличию/отсутствию систолической или диастолической дисфункции ЛЖ. При этом признаком систолической дисфункции ЛЖ считали ФВ ЛЖ <55%. Диастолическая дисфункция диагностировалась при E/A <1 - она была отнесена к нерестриктивному типу, проявляющемуся замедленным расслаблением миокарда ЛЖ и отсутствием повышения конечного диастолического давления. Систолическая дисфункция была диагностирована у 128 (73%) больных, в то время как диастолическая дисфункция выявлена у 112 (64%) пациентов.

В стационаре все больные получали терапию с учетом рекомендаций ВНОК (2007 г.) по лечению больных с острым MMnST, включавшему Я-адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); кроме того, по показаниям назначались нитраты, диуретики, антагонисты рецепторов альдо- стерона, блокаторы кальциевых каналов. При оценке качества медикаментозной терапии, получаемой пациентами в стационаре, выявлено несоответствие назначений действующим рекомендациям ВНОК (2007 г.). Так антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота и/или кло- пидогрель) была назначена 96,6% пациентов, Р-адреноблокаторы -- 97,1%, ингибиторы АПФ -- 87,4%, статины -- в 93,1% случаев.

При поступлении в стационар селективная КГ выполнена 156 (89%) пациентам с последующим проведением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) инфаркт-за- висимой артерии -- 131 (75%) больному. Основные причины отказа от проведения ЧКВ -- характер поражения коронарного русла (многососудистое, диффузное, дистальное поражение). Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) проводилась стрептокиназой и алтепла- зой 10 (5,7%) пациентам (таблица 2).

Таблица 2. Лечение на стационарном этапе

Table 2. Inpatient treatment