Материал: Роль ФАТ в профилактике ССО

Введение

Вструктуре смертности населения России сер- дечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют 56,4%, что значительно превышает аналогичный показатель в развитых странах. Смертность от ССЗ среди трудоспособного населения достигает 38% (среди мужчин – 37,7%, среди женщин – 40,1%) [1]. Это

в3-6 раз выше, чем в странах Евросоюза. Экономический ущерб только от ССЗ заболеваний составляет около 1 трлн. рублей в год (около 3% ВВП) [2]. По мнению ведущих российских экспертов, основной причиной такой удручающей статистики является недостаточное развитие мер по профилактике ССЗ, направленных на коррекцию факторов риска, по терапии имеющихся заболеваний, предупреждению осложнений, а также контролю эффективности проводимого лечения [2].

Воснове патогенеза большинства ССЗ лежит атеросклероз. Это заболевание, как правило, обуслав-

ливает ИБС, цереброваскулярную болезнь, перемежающуюся хромоту. Фатальные осложнения ССЗ [инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)] связаны с появлением нестабильной атросклеротической бляшки и последующим внутрисосудистым тромбообразованием. Это состояние получило название атеротромбоз. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием эрозии, трещины или разрыва на поверхности бляшки, с прилегающим тромбом различных размеров (от пристеночного до полностью закрывающего просвет артерии). Одним из основополагающих аспектов первичной и вторичной профилактики тромботических осложнений атеросклероза является антитромбоцитарная терапия.

Показания к антитромбоцитарной терапии

Согласно современным российским и зарубежным рекомендациям, антитромбоцитарная терапия показана

при лечении и профилактике многих ССЗ, в том числе она должна проводиться следующим категориям пациентов [3-11]:

1.Больным, перенесшим острый коронарный синдром ОКС (ИМ с подъемом ST, ИМ без подъема ST, нестабильная стенокардия) показана двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) продолжительностью не менее 1 года.

2.Больным после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) рекомендована ДАТ:

при стабильной стенокардии

• 1 мес после имплантации стента без лекарственного покрытия;

• 6-12 мес после имплантации стента с лекарственным покрытием;

больные ОКС (ИМ с подъемом ST, ИМ без подъема ST)

•1 год всем больным независимо от стратегии реваскуляризации;

3.Пациентам, после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и других операций по поводу атеросклеротического поражения сосудов показания к ДАТ

иеё длительность определяются клиническими критериями, независимо от метода реваскуляризации.

4.Больным со стабильной ИБС, без перенесенного ИМ в анамнезе показана ацетилсалициловая кислота (АСК), а при непереносимости АСК – клопидогрел. Продолжительность приема – пожизненно.

5.После ишемического некардиоэмболического инсульта – АСК/комбинация АСК с дипиридамолом замедленного высвобождения; при непереносимости АСК и дипиридамола или высоком риске развития ишемического инсульта, при наличии нескольких факторов риска (ИБС и/или атеротромботическое поражение периферических артерий, сахарный диабет) начинать те-

рапию следует с клопидогрела.

6.ДАТ рекомендована пациентам, перенесшим некардиоэмболический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), у которых развился ОКС (ИМ с подъемом ST, ИМ без подъема ST) или после стентирования коронарных артерий.

7.Антитромбоцитарная терапия рекомендована больным с перемежающейся хромотой.

Реактивность тромбоцитов на фоне приема антитромбоцитарной терапии и риск развития неблагоприятных событий

Адекватность и эффективность ДАТ в значительной степени определяют прогноз. Следствием недостаточного подавления повышенной активности тромбоцитов может стать повторное сердечно-сосудистое событие или тромбоз стента [12-14]. Чрезмерное подавление агрегации тромбоцитов приводит к повышению риска кровотечений. Для более объективной

оценки недостаточного действия антиагрегантов (резистентности) введено понятие «высокая остаточная реактивность тромбоцитов» (ВОРТ), а для избыточного

– «низкая реактивность тромбоцитов» (НРТ). ВОРТ, выявленная на фоне приема антиагреганта, позволяет сделать вывод о неспособности препарата подавить активацию тромбоцита при воздействии специфического агониста [15].

Связь реакции тромбоцитов и риска возникновения неблагоприятных исходов изучалась и про-

должает изучаться во многих клинических исследованиях (GRAVITAS [15], TRIGGER-PCI [13], ARCTIC [16]) и регистрах. В регистре ADAPT-DES [17,18] показано, что у пациентов с ВОРТ отмечается четырехкратное увеличение риска развития тромбоза стен-

та. Эти данные подтверждаются результатами нескольких мета-анализов, которые свидетельствуют о повышенном риске развития тромбоза стента, смерти, инфаркта миокарда у больных, имеющих ВОРТ (табл. 1).

Тактика интенсификации терапии для преодоления ВОРТ ведет к повышению риска кровотечений, особенно при замене клопидогрела на новые блокаторы P2Y12-рецепторов. Таким образом, чтобы добиться максимальной эффективности антитромбоцитарной терапии, не преступая при этом границ безопасности, предложена концепция «терапевтического окна», основанного на результатах тестирования функции тромбоцитов различными методами (рис.1) [20-22]. Это дает возможность врачу иметь показатель контроля эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии по типу целевого МНО (международное нормализованное отношение) при терапии варфарином, сохраняя равновесие

между риском ишемических и геморрагических осложнений.

Определение высокой остаточной реактивности тромбоцитов на фоне антитромбоцитарной терапии признано одним из важнейших прогностических факторов развития атеротромботических осложнений ИБС

Факторы, обуславливающие ВОРТ на фоне приема антитромбоцтарных препаратов

Ацетилсалициловая кислота

На сегодняшний день накопилось достаточное количество данных, о значительной индивидуальной

Рисунок 1. Визуализация терапевтического окна реак-

тивности тромбоцитов [адаптировано из 19]

AU – arbitrary units – условные единицы; TEG ADP – тромбоэластография со стимуляцией АДФ; VASP PRI – vasodilator-stimulated phosphoprotein-phosphorylation platelet reactivity index – фосфорилирование вазодилатор-стимулированного фосфопротеина индекс реактивности тромбоцитов; VN PRU – VerifyNow P2Y12 Platelet Reactivity Units – единицы реактивности тромбоцитов метод VerifyNow

вариабельности ответа на различные антитромбоцитарные препараты. Так, факт, что у многих больных на фоне АСК развиваются сердечно-сосудистые осложнения, связанные с тромбозом, дал повод выделять больных, резистентных к АСК. Частота резистентности к АСК значительно варьирует по данным разных исследований (от 2 до 28%) [4]. Причины снижения эффективности АСК многообразны, среди них чаще всего отмечают:

•генетические особенности (генетический полиморфизм)

•прием НПВП, конкурирующих с АСК за COX-1-ре- цепторы

•недостаточная абсорбция кишечнорастворимой формы АСК

•возрастные особенности

•сокращение времени жизни тромбоцитов (например, при ОКС, воспалении, атеросклерозе, ХСН) [23-26].

P2Y12 ингибиторы (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор)

Высокая остаточная реактивность к клопидогрелу по данным мета-анализа Snoep J.D. и соавт. (2007) составляет 21% [27]. По данным мета-анализа Combescure C. и соавт. было показано, что до 25% пациентов резистентны к клопидогрелу [12]. Доказано, что ВОРТ зависит от генетических полиморфизмов, клеточных осо-

бенностей и клинических факторов, которые могут быть как немодифицируемые (генетические, клеточные), так и модифицируемые [28-31] (рис. 2).

Сегодня также показано существование ВОРТ на фоне терапии прасугрелом и тикагрелором [20,32].

Результаты исследований по коррекции антитромбоцитарной терапии на основании результатов агрегатометрии

В настоящее время опубликованы результаты не-

скольких крупных клинических исследований с измерением активности тромбоцитов с помощью Verify Now: GRAVITAS [15], TRIGGER-PCI [13] и ARCTIC [16].

Исследование GRAVITAS было проведено для выяснения вопроса об эффективности стратегии на-

значения двойной дозы клопидогрела больным ИБС с ВОРТ после ЧКВ в сравнении со стандартной дозой [15]. В исследование было включено 5429 пациентов со стабильной ИБС (60,2%) или ОКС без подъема сегмента ST (39,8%) получавших ДАТ (клопидогрел и аспирин). Агрегатометрия проводилась через 12-24 час после ЧКВ. ВОРТ, определяемая как PRU ≥230 (Platelet Reactivity Units – единицы реактивности тромбоцитов), была выявлена у 2214 пациентов (40,8%), которые в дальнейшем были рандомизированы в группы стандартной дозы клопидогрела (75 мг) или удвоенной (150 мг) в течении 6 мес (нагрузочная доза составляла 600 мг). Увеличение дозы

клопидогрела не снижало частоту развития сердечнососудистой смерти, ИМ или тромбоза стента [отношение шансов (ОШ) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58-1,76; р=0,97] и не влияло на частоту кровотечений (ОШ 0,59; 95% ДИ 0,31-1,11; р=0,10) через 6 мес. Очевидными недостаткам исследования GRAVITAS являются: 1) включение в основном стабильных пациентов с низким риском развития неблагоприятных исходов 2) большое число больных с ВОРТ (до 40%) в группе удвоенной дозы клопидогрела;

3) установленный в исследовании порог PRU >230 не являлся оптимальным, т.к. снижение точки разделения до значения PRU >208 позволило выявить выраженную корреляцию с низким риском ишемических событий через 6 месяцев.