РИСКИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММ ГЕНОМНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
А.Н. ПЕТРОВ,
к.х.н., генеральный директор ФГБНУ
«Дирекция НТП» Минобрнауки России,
Н.Г. КУРАКОВА,
д.б.н., директор Центра научно-технической
экспертизы ИПЭИ РАНХиГС при Президенте РФ
Аннотация
С целью реализации Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации в стране инициированы государственная программа геномных исследований и комплексная научнотехнологическая программа «Постгеномные технологии: от генетического редактирования к синтетической биологии». Отмечая очевидную перспективность и целесообразность развития технологий постгеномного редактирования и высокотехнологичных производств на их основе, авторы статьи выделяют барьеры и риски проектов полного жизненного цикла: отсутствие достаточного по численности кадрового корпуса, низкий уровень конкурентоспособности отечественных научно-технологических заделов, отсутствие современной приборной базы, отсутствие индустриальных партнеров, а также проблемы нормативно-правового регулирования генно-инженерной деятельности в Российской Федерации. Выполненный в рамках исследования анализ глобального конкурентного ландшафта в области технологий геномного редактирования показал, что к 2018 г. несколько транснациональных компаний создали солидные портфели патентных документов в качестве инструмента для завоевания лидирующих позиций на рынках, создаваемых постгеномными технологиями.
Ключевые слова: геномное редактирование, государственная программа, комплексная научно-технологическая программа, реализация, Российская Федерация, риски, барьеры, конкурентный ландшафт.
Petrov A.N., Kurakova N.G. The risks of implementing genomic research programmes in the Russian Federation
(Directorate of State Scientific and Technical Programmes, Presnensky Val Street, 19, building 1, Moscow, Russia, 123557; The Russian Presidential Academy of National Economy and Public
Abstract
In order to implement The strategy of scientific and technological development of the Russian Federation, the state program of genomic research and the complex scientific and technological program "Postgenomic technologies: from genetic editing to synthetic biology" are planned to be implemented in the country. Noting the obvious prospects and expediency of the development of post-genome editing technologies and high-tech industries based on them, the authors of the article highlight the barriers and risks of the full life cycle projects: the lack of sufficient number of personnel, the low level of competitiveness of domestic scientific and technological reserves, the lack of modern instrumentation, the lack of industrial partners, as well as the problems of normative and legal regulation of genetic engineering activities in the Russian Federation. Made in the framework of the study the analysis of global competitive landscape in the technology of genome editing showed that by 2018, several multinational companies have established a strong portfolio of patent documents as a tool for the conquest of leading positions in the markets generated by the post-genomic technologies.
Keywords: genomic editing, state program, complex scientific and technological program, implementation, Russian Federation, risks, barriers, competitive landscape.
C целью реализации Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации (СНТР РФ) в стране инициированы сразу две программы геномных исследований. В феврале 2018 г. на заседании Совета по науке и образованию, состоявшемся в Новосибирске, Президент РФ Владимир Путин поставил задачу в кратчайшие сроки разработать государственную программу геномных исследований [1]. В конце января 2018 г. на заседании рабочей группы по развитию биотехнологий в Новосибирске заместитель министра образования и науки Григорий Трубников объявил, что ведомство в течение 2017 г. совместно с РАН, Минздравом России, Минсельхозом России и некоторыми другими министерствами и агентствами подготовило проект комплексной научно-технологической программы (КНТП) «Постгеномные технологии: от генетического редактирования к синтетической биологии», в рамках которой предлагается «освоить генетическое редактирование как элемент участия России в формировании шестого природоподобного технологического уклада». На реализацию КНТП «Постгеномная магистраль» как одну из подпрограмм новой государственной Программы научно-технологического развития России предполагается выделение 18,3 млрд. руб. из государственного бюджета, еще 10,7 млрд. руб. составит внебюджетное софинансирование. Ожидается, что первый этап реализации программы решит проблему получения геномов нескольких тысяч микроорганизмов. На втором этапе будет осуществлен синтез инженерных биоподобных конструкций, на третьем этапе планируется ограниченное и высокоэтичное медицинское применение технологий для коррекции генома человека. На четвертом этапе ожидается создание несложного искусственного организма в качестве модели патологических состояний человека для исследования альтернативных стратегий терапии и скрининга перспективных лекарственных средств [2].
Созданные за последние несколько лет технологии редактирования генома ознаменовали не только новый этап развития существующих с конца прошлого века подходов к генной терапии, но трансформировали саму парадигму геномной медицины. На начало второго десятилетия XXI в. пришлось сразу несколько технологических прорывов, обладающих мощным синергетическим эффектом, среди которых следует выделить три: значительное удешевление и рутинное применение геномных секвенаторов, усовершенствование технологий направленной клеточной дифференцировки и создание новых систем редактирования генома. Именно эти технологии сделали реальностью появление в краткосрочной перспективе персонализированной геномной медицины, в рамках которой технологии направленного изменения генома станут рутинным инструментом врача-клинициста [3].
С появлением дешевых и простых в конструировании дизайнерских систем редактирования генома TALEN (Transcription activatorlike effector nucleases) и CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) число заявок на начало клинических исследований генотерапевтических препаратов в мире экспоненциально растет. Благодаря простоте и точности новых методов внесения изменений в геномную ДНК эукариотических клеток и возник новый термин редактирование генома. К настоящему моменту существуют более или менее эффективные подходы к генной терапии свыше 50 генетически детерминированных заболеваний человека: первичных комбинированных иммунодефицитов, гемофилии, гемоглобинопатий, кистозного фиброза, ахроматопсии, амавроза Лебера, эпилепсии, остеоартрита, болезни Паркинсона, онкологических заболеваний [4].
Использование интенсивных методов селекции и применение осознанного подхода к совершенствованию сельскохозяйственных пород животных является безальтернативным направлением развития сельского хозяйства. Только так можно обеспечить всё возрастающие потребности человечества в качественных, полноценных продуктах питания и кормах для животных. Поскольку в России приходится сталкиваться уже и с законодательными ограничениями на разведение и выращивание в производственных целях животных и растений, подвергнутых генноинженерной модификации, геномное редактирование с помощью сайтспецифичных нуклеаз (TALEN, CRISPR/ Cas9) является единственным направлением работы прикладной генной инженерии животных, не запрещённым к использованию в России [6].
При очевидной перспективности и целесообразности развития технологий постгеномного редактирования и высокотехнологичных производств на их основе, следует выделить несколько барьеров, способных затормозить реализацию государственной программы геномных исследований.
Ограниченность рынка геннотерапевтических препаратов, 2015-2035 гг.
По данным Visijngain (2016), драйверами рынка являются противоопухолевые и антивирусные генно-терапевтические препараты, которые уже в 2015 г. создали сегмент глобального рынка с объемом 5,5 млн. долл. Препараты для лечения орфанных генетических патологий сформировали нишевый рынок с объемом 2,8 млн. долл., а лекарственные средства для сердечно-сосудистых заболеваний имеют в настоящее время нишу объемом 0,9 млн. долл. [7].
Сегодня допущены к свободной продаже всего четыре генно-терапевтических препарата, один из которых отечественного производства. Стоимость американского препарата для лечения рака кожи головы и шеи «Гендицин» (в 2003 г. зарегистрирован и выпущен в Китае) составляет от 30 до 50 тыс. долл. Цена годового курса «Этеплирсена», лекарственного препарата для лечения дистрофии Дюшена (одобрен в США в 2016 г.), достигает 350 тыс. долл. Российский препарат для лечения ишемии ног «Неоваскулген» поступил в продажу в 2013 г., розничные цены ежегодного курса лечения колеблются от 1 до 4 тыс. долл. Самый дорогой из существующих генетических препаратов, «Глибера», против редкого генетического заболевания дефицита фермента липопротеиназы выпущен голландской компанией uniQure. Представляя препарат в 2012 г., разработчик объявил, что полное исцеление от болезни, которое обеспечивает это лекарственное средство, стоит 1,5 млн. евро. За пять лет им воспользовался один больной. В 2017 г. компания отказалась продлевать торговую лицензию ЕС на препарат из-за отсутствия спроса [8].
В 2016 г. в Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Database было зарегистрировано 2300 препаратов генно-терапевтического действия на разных стадиях разработки, из которых 483 проходили клинические испытания. По прогнозу компании Infiniti Research (2015), в ближайшие десять лет рост рынка генной терапии будет составлять 48,9% ежегодно и в 2035 г. его объем достигнет 591 млрд. долл. [9]. В «дорожной карте» HealthNet Национальной технологической инициативы (НТИ) [5] дается более оптимистичный прогноз на объем формирующегося рынка: отмечается, что две области, которые напрямую связаны с генным редактированием биоинженерия и медицинская генетика обеспечат объем рынка около 3 трлн. долл. к 2035 г. [10]. В 2017-2018 гг. на стадию клинических испытаний должно быть выведено по одному отечественному препарату, а к 2035 г. ежегодно на стадии клинических испытаний будут выводиться по 45 новых препаратов генно-терапевтического действия.
Низкая конкурентоспособность отечественных научно-технологических заделов
На бурный рост интереса к технологии редактирования геномов CRISPR/Cas9 указывает растущее число публикаций, индексируемых в международных базах данных: Web of Science, PubMed, GenBank, Scopus, SciFinder. Сотрудники Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (ИБГ УНЦ РАН) выполнили наукометрический анализ публикационного потока, актуального на начало мая 2017 г. По их данным, использование поискового образа (crispr [Title/Abstract] AND cas9 [Title/Abstract]), позволило обнаружить в PubMed 3285 статей, самые ранние из которых датированы 2011 г. Рост количества статей с упоминанием CRISPR, проиндексированных в Web of Science, иллюстрируют следующие данные: в 2013 г. их было 73, в 2016 г. уже 1413. Это объясняет выбор технологии CRISPR/Cas9 как одного из десяти прорывов 2013 г. по версии журнала Science [11].
Большая часть мирового публикационного потока, посвященного геномному редактированию, сформирована статьями исследователей из США и Китая, на фоне которых массив публикаций, подготовленных российскими учеными, выглядит незначительным и состоящим, главным образом, из обзорных статей. Как было отмечено экспертами тематической стратегической сессии VI Международного форума технологического развития
«Технопром-2017», в России существует лишь «пара лабораторий, которые занимаются данными проблемами», а центр компетенций -- это, прежде всего, уникальные знания и приборы, поэтому остается непонятным, каким отечественным центрам и на основании каких показателей будет присваиваться такой статус. Среди немногочисленных отечественных исследователей, который уже имеют опыт создания прокриспованных, «отредактированных» животных, экспертами, принявшими участие в работе сессии, упоминались доцент химического факультета МГУ профессор П.В. Сергиев, руководитель Центра коллективного пользования Института биологии и гена РАН А.В. Дейкин, сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН и Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН С.П. Медведев и др. [7].
Низкая кадровая обеспеченность персонализированной медицины
По данным Федерального статистического наблюдения, по состоянию на 2016 г., число физических лиц, работающих на должностях генетиков в амбулаторных и стационарных условиях, составило 360 человек, а число лабораторных генетиков 227 человек, причем сохраняется устойчивая отрицательная динамика числа специалистов, способных обеспечивать внедрение технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение [8].
Технологии персонализированной медицины предполагают знание основ молекулярной фармакологии, молекулярной биологии, молекулярной генетики, клеточных технологий, регенеративной медицины, принципов индивидуального подбора доз, индивидуального метаболизма соединений, то есть тех направлений, в которых традиционная схема подготовки врачей еще не работает. В образовательном стандарте, разработанном Минздравом России, необходимые для подготовки специалистов в области персонализированной медицины дисциплины не предусмотрены [9]. В настоящее время в большинстве государственных медицинских вузов курс генетики ограничен 36 часами [10], еще более остро стоит проблема формирования корпуса преподавателей перечисленных дисциплин.
Недостаточный уровень приборного оснащения
Для проведения работ в области генной инженерии необходим целый комплекс современного и дорогостоящего оборудования в то время, как объём и качество нового нестандартного исследовательского оборудования, приобретаемого государственными исследовательскими учреждениями за счёт имеющихся в их распоряжении средств, не соответствует современному уровню исследований.
Уровень технического оснащения медицинских организаций также не позволяет говорить о готовности отрасли к внедрению технологий персонализированной медицины в краткои среднесрочной перспективе. Парк секвенаторов в стране составляет всего 95 приборов, из которых 13 (14%) имеют срок эксплуатации более 10 лет, при том, что смена поколений этих приборов происходит каждые 3-5 лет [8].
Развитие постегеномных технологий в РФ сдерживает отсутствие отечественных секвенаторов. В феврале 2018 г. грантовый комитет фонда «Сколково» принял решение о выделении гранта компании «ГАММА-ДНК», которая разрабатывает первый отечественный одномолекулярный секвенатор третьего поколения. Заявлены следующие плановые параметры прибора: стоимость до 100 тыс. долл., цена полного секвенирования для пациента до 1 тыс. долл. (при себестоимости процедуры для диагностического центра менее 200 долл.), время обработки данных для одного генома четыре часа, точность 99,9999%. Реализуемый компанией проект разбит на три стадии: первая из них началась в апреле 2018 г. и предусматривает создание действующего макета секвенатора. На второй стадии проекта, длительностью 2,5 года (до 2022 г.) будет разработан опытный образец, третья стадия создание промышленного образца и сертификация медицинского прибора займет примерно девять месяцев (до 2023 г.). Общий бюджет проекта составит около 500 млн. руб. Грант фонда «Сколково» выделен пока только на первую стадию и составляет 29,2 млн. руб. [11].