Проблема прогнозирования риска развития бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста
Анвар Абдрашитович Джумагазиев, Наталья Дмитриевна Савенкова,
Дина Анваровна Безрукова, Наталья Юрьевна Отто, Тимур Дамирович Безруков
Аннотация
Показаны различные подходы к построению прогноза возможного развития бронхиальной астмы у детей раннего и дошкольного возраста. Определено, что валидных диагностических критериев для установления диагноза «бронхиальная астма» у детей раннего возраста, несмотря на то, что именно в этом возрастном интервале заболевание дебютирует в 70-80 % случаев, до сих пор нет. Особое внимание в качестве предикторов развития заболевания уделяется наличию синдрома бронхиальной обструкции. Фенотипирование рецидивирующего синдрома бронхиальной обструкции у детей с последующим развитием бронхиальной астмы только на основании клинической картины затруднительно. По данным когортных исследований в 2000 г. предложен индекс предрасположенности к астме (API), который был модифицирован в 2017 г. Для повышения эффективности прогноза в качестве прогностических критериев риска развития бронхиальной астмы, по данным различных исследований, предложено рассматривать: геномный профиль ребенка, курение родителей, перенесенные в раннем детстве риновирусные или риносинцитиальные вирусные инфекции, частоту и тяжесть эпизодов синдрома бронхиальной обструкции, эозинофильную активность (эозинофильный катионный белок), общий и специфические IgE, определение гиперреактивности бронхов и биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха у детей в раннем детстве.
Ключевые слова: дети раннего и дошкольного возраста, бронхиальная астма, прогноз развития, предикторы, индекс предрасположенности к астме
Abstract
THE PROBLEM OF PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN OF EARLY AND PRESCHOOL AGE
Anvar A. Dzhumagaziev, Natal'ya D. Savenkova,
Dina A. Bezrukova, Natal'ya Yu. Otto, Timur D. Bezrukov
The review article shows various approaches to predicting the possible development of bronchial asthma in children of early and preschool age. It is emphasized that there are still no valid diagnostic criteria for establishing the diagnosis of bronchial asthma in young children, despite the fact that it is in this age range that the disease debuts in 70-80 % of cases. Particular attention is paid to the presence of bronchial obstruction syndrome as predictors of the development of the disease. Phenotyping of recurrent bronchial obstruction syndrome in children with subsequent development of bronchial asthma only on the basis of the clinical picture is difficult. According to cohort studies in 2000, the asthma predisposition index (API) was proposed, which was modified in 2017. To improve the effectiveness of the prognosis, it is proposed to consider as prognostic criteria for the risk of developing bronchial asthma according to various studies: the genomic profile of the child, smoking of parents, rhinovirus or rhinosyncytial viral infections suffered in early childhood, the frequency and severity of episodes of bronchial obstruction syndrome, eosinophilic activity (eosinophilic cationic protein), general and specific Ig E, determination of bronchial hyperreactivity and biomarkers in exhaled air condensate in children in early childhood.
Keywords: children of early and preschool age, bronchial asthma, prognosis of development, predictors, index of predisposition to asthma
Период раннего детства и дошкольного возраста продолжает привлекать внимание педиатров относительно высокой заболеваемостью, особенностями физического и нервно-психического развития. Неудивительно, что многочисленные исследования в педиатрии посвящены оптимизации развития ребенка первых лет жизни, разработке методов ранней диагностики и прогнозирования болезней [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].
Прогнозированию как одному из элементов творческой деятельности врача еще с древних времен уделялось внимание в медицине и в педиатрии, в частности. риск бронхиальная астма ребенок
Стремление обеспечить гармоничное развитие, высокий уровень здоровья ребенка поддерживает интерес педиатров к прогнозированию. В современном мире введение в медицину математических методов прогнозирования с использованием цифровых технологий привело к качественно более высокому уровню прогнозирования: от эмпирически субъективного подхода - к медицинской прогностике.
В медицинской прогностике выделяют прогнозы популяционные и индивидуальные. Возможность составления индивидуального прогноза представляет наибольший интерес для врача, поскольку понятия «здоровье» и «болезнь» индивидуальны для каждого человека. Можно утверждать, что каждый человек здоров по-своему и болеет по-своему. Известно, что до настоящего времени профилактика в педиатрии во многом носит декларативный характер, к ребенку порой относятся с должным вниманием лишь при возникновении заболевания. Вместе с тем аксиомой является и то, что профилактика должна начинаться задолго до возникновения болезни.
Прогноз не всегда дает возможность однозначно описать будущее развитие событий. Чем сложнее изучаемая система, тем труднее установить связь между параметрами, описывающими ее поведение. Поэтому при развитии таких сложных систем, каким является человеческий организм, применяют прогнозирование, основанное на вероятностно-статистических методах. Правильность выбора статистических методов имеет огромное значение для получения достоверного прогноза. В прогностике классифицируются также и сроки, на которые разрабатываются прогнозы. Чем больше срок прогноза, тем меньше его точность. Точность прогноза убывает обратно пропорционально квадрату времени упреждения. Правильный отбор исходной информации является краеугольным камнем всего прогнозирования.
Одна из актуальных проблем педиатрии у детей раннего и дошкольного возраста - рецидивирующий синдром бронхиальной обструкции (РСБО), который вызывает повышенный клинический и научный интерес у исследователей во многих странах. Узловым моментом научных поисков является исход данной патологии: у кого, когда и как РСБО трансформируется в бронхиальную астму (БА), каковы триггеры и предикторы данного процесса. Исследование факторов риска фенотипов бронхо-обструкции представляется важным и перспективным для понимания этиопатогенетических механизмов развития заболевания, прогноза риска развития БА. В современном представлении произошла переоценка значимости отдельных факторов в реализации РСБО. Не подвергается сомнению тот факт, что у детей с атопией и наследственной предрасположенностью возможно формирование БА, менее понятны и наиболее обсуждаемы причины развития заболевания у детей, не имеющих этих факторов риска.
Прогностические подходы с позиций современных статистических методов, с использованием цифровых технологий дают сегодня возможность проводить количественную многофакторную оценку риска развития отдельных заболеваний у детей [13, 14, 15]. В первые три года жизни ребенка наиболее частые заболевания связаны с дыхательной системой, которая нередко протекает с развитием синдрома бронхиальной обструкции (СБО). В одних случаях бронхиальная обструкция дает рецидивы, триггерами которых обычно являются респираторные инфекции; в катамнезе может формироваться бронхиальная гиперреактивность и как исход - развитие БА. В других случаях СБО у ребенка носит единичный характер с транзиторным течением, когда симптоматика нивелируется к младшему школьному возрасту. При этом с позиций персонализированной медицины при развитии СБО представляется важным прогнозировать возможное развитие БА, поскольку это позволит проводить своевременную целенаправленную профилактику. Строить такой прогноз у детей первых трех лет жизни с фенотипом рецидивирующего синдрома только с использованием клиники СБО не совсем убедительно. Во всем мире проводятся исследования, в том числе с наблюдением за большими когортами, по разработке валидных прогностических критериев БА именно в раннем возрасте, поскольку дебют этого заболевания в большинстве случаев (до 80 %) приходится на детей первых трех лет жизни. Поэтому актуальность поставленной проблемы, связанной с поисками различных прогностических маркеров по риску возникновения, развития и течения БА, сохраняется в течение ряда десятилетий [1, 7, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23].
Нередко исследовательская работа по этой проблематике проводится на больших группах (когортах), которые позволяют применять статистические подходы, основанные на методах доказательной медицины. Так, в течение ряда лет успешно применяется разработанный в начале XXI в. (2000 г.) способ прогнозирования БА, предложенный J.A. Castro-Rodriguez, по оценке анализа индекса предрасположенности к астме (API - Asthma Predictive Index). API для прогнозирования БА в школьном возрасте был составлен на основе факторов риска БА, выявленных у 1246 детей в первые три года жизни, во время катамнестического наблюдения за ними, начиная с рождения и до 13 лет [15, 19, 22, 24, 25]. Ряд солидных руководств, в том числе «Руководство по диагностике и лечению астмы» в редакции 2007 г. (NHLBI), «Глобальная стратегия по лечению и профилактике БА (GINA) в редакции 2008 г., представили в своем изложении этот API. В одной из последних редакций GINA от 2017 г. представлен Индекс предрасположенности к астме в модификации (mAPI) [15, 19, 21,22, 23, 24, 25].
При более подробном рассмотрении API предлагается применять у детей, которые в катамнезе имели 4 и более эпизодов СБО за текущий год. Отмечается, что вероятность реализации БА в школьном возрасте относительно высокая (76 %), если был выявлен один из больших критериев: БА у матери, атопический дерматит (экзема), доказанная сенсибилизация к аэроаллергенам, и/или 2 малых критерия: доказанная пищевая аллергия, аллергический ринит, эозинофилия (4 % и более эозинофилов в крови), СБО, не связанный с респираторными инфекциями [14, 19, 22, 26, 27, 28, 29].
В mAPI, разработанный с учетом новых доказательных исследований за период с 2000 до 2017 г., для большей объективности и повышения чувствительности этого метода прогнозирования были добавлены дополнительные предикторы БА [15, 23, 28, 30, 31, 32, 33]. По основным (большим) критериям риска БА были даны дополнения, по которым следует учитывать верифицированную БА по линии не только матери, но и отца, и сибсов (братьев, сестер), придавая им одинаковое прогностическое значение по риску реализации заболевания. К основным критериям добавили, помимо сенсибилизации к ингаляционному аллергену, верифицированную пищевую аллергию у ребенка. По малым критериям риска БА были даны уточнения, по которым из этого перечня исключили СБО, связанный с респираторной синцитиальной вирусной инфекцией [19, 24, 28].
Некоторые исследователи с учетом собственных данных для повышения чувствительности API предлагали свои коррективы. Так, F. Singer с соавторами в 2013 г. [34] вместо малого критерия - оценки эозинофилов в периферической крови, предложили использовать неинвазивный тест - оценку фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе. P. Amin и соавторы, будучи сотрудниками Университета в Цинциннати, в 2014 г. [24] предложили для оценки исходного индекса предрасположенности к астме - API, для выявления гиперреактивности бронхов - проведение теста с метахолином [15, 35]. Поэтому модификацию, которую авторы рекомендовали применять для более точной характеристики фенотипов в школьном возрасте, стали именовать как Индекс API Университета Цинциннати (uc API).
Отдельно следует отметить работы по оценке предложенных критериев риска развития БА с учетом их прогностической ценности, чувствительности и специфичности. Так, C.E. Rodriguez- Martinez [33] считает, что индекс API в оригинале является единственным методом на современном этапе который удовлетворяет всем требованиям клинического прогнозирования, отмечая вместе с тем высокое прогностическое значение модифицированного индекса mAPI.
Продолжая работу по изучению механизма прогнозирования БА у детей раннего и дошкольного возраста, интересные данные приводят R.J. Kurukulaaratchy с соавторами [36], которые изучали, начиная с рождения, большую когорту в количестве 1456 детей. С учетом верифицированного фенотипа бронхообструкции по дебюту заболевания и возрастной эволюции симптомов авторы исследования ранжировали всех пациентов в когорте на 4 группы: 1) дети без эпизодов СБО; 2) дети с ранним транзиторным СБО; 3) дети с персистирующим СБО; 4) поздно стартующие дети с признаками СБО после 10 лет наблюдения.
Проведя анализ всех наиболее значимых факторов риска для каждого фенотипа, ученые выделили предикторы, влияющие на персистенцию СБО. По данным авторов, такие предикторы, как пищевая аллергия, атопический дерматит, БА у кровных родственников (родителей, братьев и сестер), сенсибилизация к аллергенам, формирование аллергического ринита в 4 года, связаны с существенным риском персистирования СБО в школьном возрасте [32, 36].
C.S. Devulapalli с соавторами [37] методом «случай-контроль» выполнили исследование 449 детей двухлетнего возраста, у которых с учетом 10-летнего катамнеза наблюдалось не менее двух эпизодов СБО. Была составлена прогностическая программа, в которой к оценке предикторов раннего возраста были добавлены тест с физической нагрузкой (бег на беговой дорожке в течение 6-8 мин) и исследование бронхиальной гиперреактивности с метахолином у детей в возрасте 10 лет.
Проведя лонгитудинальные исследования 3963 детей с периода новорожденности до 8 лет (когорта PIAMA (Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy)), D. Caudri [14] для своей модели прогнозирования БА предложили 8 основных предикторов: аллергические заболевания у родителей, атопический дерматит/сенсибилизация к пищевым аллергенам, аллергический ринит/сенсибилизация к аэроаллергенам, мужской пол, образование родителей, СБО не индуцированные респираторной ин-фекцией, гестационный возраст, частые респираторные инфекции.
K.D. van de Kant и соавторы [22] в обследовании детей 5-летнего возраста, оценив предикторы персистирования СБО и маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого возраста, ретроспективно верифицировали 3 фенотипа бронхообструкции: транзиторный фенотип СБО, персистирующий фенотип СБО, фенотип без СБО.
На современном этапе для повышения эффективности прогностических критериев в качестве дополнительных факторов риска БА предлагается рассматривать: геномный профиль ребенка, курение родителей (особенно матери во время беременности), перенесенные в раннем детстве риновирусные или респираторно-синцитиальные вирусные инфекции, частоту и тяжесть эпизодов СБО, эозинофильную активность (эозинофильный катионный белок), общие и специфические IgE, определение функции легких, гиперреактивности бронхов, а также оценку биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха у детей в раннем детстве [24, 25, 27, 31, 33].