ПРИЧИНЫ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗА ЯИЧНИКОВ
CAUSES OF HYPERINSULINEMIA IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
Олейник Д.С., Капитонова А.С., Макишева Р.Т.
ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет», медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, Тула, Россия, 300028 Тульский государственный университет
Oleynik DS, Kapitonov AS, Makisheva RT
VPO "Tula State University," Medical Institute, Str. Boldin, d. 128, Tula, Russia, 300028 Tula State University
Аннотация
Синдром поликистоза яичников, который связан с гиперандрогенией и сердечно-сосудистым риском, является одним из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин, отнесен к комплексу заболеваний, связанных с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. В развитии поликистоза яичников имеет значение патологическое повышение инсулин-чувствительности ткани яичников. При СПЯ выявляются признаки окислительного стресса и хронического неспецифического воспаления и другие признаки метаболического синдрома. ГИ у женщин с СПЯ может быть связана с активацией каннабиноидов, булимией и избыточным поступлением углеводов. Избыточности действия инсулина способствует также повышение чувствительности клеток к гормону в условиях возрастания метаболических и энергетических потребностей.
Ключевые слова: Поликистоз яичников, причины гиперинсулинемии, обзор литературы.
поликистоз яичник гиперандрогения эндокринный
Синдром поликистоза яичников (СПЯ), который связан с гиперандрогенией и сердечно-сосудистым риском, является одним из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин, отнесен к комплексу заболеваний, связанных с гиперинсулинемией (ГИ) и инсулинорезистентностью (ИР). Численность этой патологии растет во всем мире: среди женщин репродуктивного возраста 6 - 10% имеют СПЯ, истинная распространенность может быть в два раза выше и в зависимости от определения, может затронуть до 25% женщин репродуктивного возраста [11]. От 50 до 80% женщин с СПЯ страдают ожирением, у 30-35% нарушенная толерантность к глюкозе, у 8 - 10% сахарный диабет 2 типа (СД2), повышенный риск развития реактивной гипогликемии [9].
В развитии поликистоза яичников имеет значение патологическое повышение инсулин-чувствительности ткани яичников. Происходит неполное развитие граафовых пузырьков вследствие нарушения секреции лютеинизирующего гормона; процесс овуляции таких граафовых пузырьков становится невозможным, они начинают скапливаться в яичнике, образуя в нем множественные кисты и растягивая его.
При СПЯ обнаружены также субклинические сосудистые заболевания: нарушение функции эндотелия, увеличение толщины интимы-медии сонных артериях и повышение кальция в коронарной артерии, высокий риск венозных тромбозов, тромбоэмболии, тромбофлебитов вследствие повышения свёртываемости крови, сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта.
ГИ и ИР выявляются [10] у пациенток с СПЯ вне зависимости от веса, но у женщин без ожирения их уровень несколько ниже, чем при СПЯ с ожирением. Как оказалось, ГИ выявляется самостоятельно и не является предиктором ИР и гиперандрогенемии. Лабораторные оценки ИР (например, измерения инсулина натощак) не имеют доказательной базы уровня А, учитывая неточность их оценок и неопределенность их клинической пользы. При СПЯ выявляются признаки окислительного стресса и хронического неспецифического воспаления. Их обнаружение не зависит от наличия ожирения, хотя при ожирении перечисленные признаки усугубляются. Обнаруживается и другие признаки метаболического синдрома -- повышенный уровень фактора некроза опухоли, Среактивного белка, моноцитов и уровней циркулирующих лимфоцитов и воспалительной инфильтрации в ткани яичников вне зависимости от наличия ожирения. У женщин с СПЯ повышена чувствительность надпочечников к АКТГ для секреции кортизола и андрогенов. У женщин с СПЯ без ожирения более выражен надпочечниковый стероидогенез, более высокие уровни ГСПГ, снижена чувствительность к катехоламин-опосредованному липолизу, что приводит к сохранению висцеральной жировой ткани и гиперлептинемии.
Исследования выявили, что ГИ у женщин с СПЯ может быть связана с активацией каннабиноидов и избыточной экспрессии рецепторов каннабиноидов, особенно CB1, анандамидами [4]. В отношении СПЯ эти факты имеют значение в связи с тем, что 75% женщин, больных булимией страдают СПЯ. 60% женщин с ожирением и СПЯ демонстрируют обжорство, а 39% имеют признаки клинически значимого психического нарушения поведения [3]. Булимия напрямую связана с ГИ, поскольку во время приступов компульсивного поведения не ограниченно поглощаются, прежде всего, быстрые углеводы с высоким гликемическим и инсулиновым индексом.
Показано, что употребление сахара может повышать продукцию инсулина, стрессировать в-клетки и увеличить риск аутоиммунных заболеваний для островков и последующего СД [5]. Аспартам, сукралоза и, особенно, сахарин и железо увеличивают базальную и стимулированную секрецию инсулина [2]. Фруктоза увеличивает чувствительность в-клеток к TNFa-индуцированному некрозу [12]. Пищевая клейковина увеличивает активность клеток-киллеров в отношении в-клеток поджелудочной железы[6]. Нитрозамины вызывают значительное дозозависимое уменьшение жизнеспособности вклеток [7].
Избыточности действия инсулина способствует также повышение чувствительности клеток к гормону в условиях возрастания метаболических и энергетических потребностей. Пациентки с СПЯ потребляли в среднем 1952,5 ± 472,7 ккал в день, а риск недостаточного потребления белка определяли в 36,7% обследованных женщин. Самый высокий риск дефицита минералов у женщин с СПЯ был связан с кальцием, калием и магнием, 70% женщин подвергаются риску недостаточного потребления фолиевой кислоты, 36,7% из них - витамина С, а 26,7% - витамина В12. Питание обследованных женщин с СПЯ характеризуется избыточным потреблением общего жира (50%), насыщенных жирных кислот (70,4%) и сахарозы (50%). Процент людей с избыточным средним потреблением холестерина был на уровне 40,74%. 83,3% больных потребляется слишком низкое количество клетчатки в своем рационе (<25g) [13].
При энергетическом дефиците до 50% белковых продуктов, потребляемых за сутки, преобразовывается в процессе глюконеогенеза в эндогенную глюкозу, что в совокупности с гликогенолизом поддерживает стабильность нормального углеводного обмена в ночные часы и между приемами пищи. При недостатке аминокислот в пище в организме снижается синтез специфических белков и большинства ферментов, принимающих участие во всех обменных процессах.
В отношении лечения СПЯ, прежде всего, имеет значение диета и снижение массы тела. Повышение соотношения белка в питании приводило длительному влиянию на снижение веса, процента жировой массы, снижало факторы кардио-метаболического риска, диаметр адипоцитов, уменьшало потерю мышечной массы, не имело побочных эффектов. Снижение гликемического индекса продуктов улучшало эндотелиальную функцию, снижало гликемическую вариабельность, уменьшало диаметр адипоцитов, не давало побочных эффектов. Уменьшение углеводов в питании приводило улучшению гликемического и липидного уровня, уменьшало действие факторов кардио-метаболического риска, улучшало функции почек, способствовало более быстрому снижению массы без побочных эффектов.
Препараты, одобренные для лечения СД2, в том числе аналог глюкагон подобного пептида (GLP-1) лираглутид и метформин также вызывали умеренные потери веса и имели благоприятный профиль сердечно-сосудистой системы, в то время применение небиволола как средства против ожирения исследуются.
Новые классы сахароснижающих препаратов с возможно безопасным сердечнососудистым профилем, например, аналоги GLP-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспорта 2, способствующие потери веса, в настоящее время рассматриваются как препараты против ожирения [1].
Метформин уменьшает гиперинсулинемию и снижает уровень тестостерона, ЛПНП в сыворотке крови приблизительно у 20 - 25% и АД. Он рекомендуется для женщин СПЯ и НТГ/СД2, у которых нет адекватно реакции на изменение образа жизни. При приеме препарата индекс массы тела снизился на 4% по сравнению с плацебо, влияние на гирсутизм скромное - не рекомендуется для этого указания [8].
Метформин [8] не может быть выступать в качестве замены для физических упражнений и модификации диеты. Программа исследований группы по профилактике диабета показала, что хотя метформин значительно снижает частоту СД2, физические упражнения оказывают большее влияние на снижение заболеваемости СД. Метформин при СПЯ используется в дозах от 1500 до 2000 мг/сут. Желудочно-кишечные симптомы являются его основные побочные эффекты и включают тошноту, рвоту, понос и метеоризм. Эти симптомы обычно носят временный характер. Постепенное увеличение дозы может уменьшить эти побочные эффекты. Этот препарат противопоказан женщинам с поражением печени или почек и при условиях, которые повышают риск развития молочнокислого ацидоза. Учитывая благоприятные метаболические эффекты метформина, то вполне вероятно, что он может обеспечить долгосрочную сердечно-сосудистую пользу для женщин с СПЯ, но подтверждающие данные отсутствуют [8]. Кроме того, метформин упорядочивает менструальный цикл, как правило, в течение 3 месяцев после начала приёма препарата. Он может улучшить овуляторную функцию.
Список литературы
1. Comerma-Steffensen S, Grann M, Andersen CU, Rungby J, Simonsen U. Cardiovascular effects of current and future anti-obesity drugs.//Curr Vasc Pharmacol. 2014 May;12(3):493-504.
2. Corkey BE. Hyperinsulinemia: Cause or Consequence? Banting Lecture 2011. Diabetes. 2012;61(1):4-13.
3. Jeanes YM1, Reeves S2, Gibson EL3, Piggott C4, May VA4, Hart KH5. Binge eating behaviours and food cravings in women with Polycystic Ovary Syndrome. Appetite. 2016 Nov 4.
4. Juan CC, Chen KH, Wang PH, Hwang JL, Seow KM. Endocannabinoid system activation may be associated with insulin resistance in women with polycysticovary syndrome. //Fertil Steril. 2015 Jul;104(1):200-6.
5. Lamb MM, Frederiksen B, Seifert JA, Kroehl M, Rewers M, Norris JM. Sugar intake is associated with progression from islet autoimmunity to type 1 diabetes: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young. Diabetologia. 2015;58(9):2027-34.
6. Larsen J, Dall M, Antvorskov JC, Weile C, Engkilde K, Josefsen KB et al. Dietary gluten increases natural killer cell cytotoxicity and cytokine secretion. Article first published online: 18 SEP 2014
7. Lees Murdock DJ, Barnett YA, Barnett CR. DNA damage and cytotoxicity in pancreatic betacells expressing human CYP2E1.Biochem Pharmacol. 2004;68(3):523-30
8. McCartney CR, Marshall JC. Marjan Attaran. CLINICAL PRACTICE. Polycystic Ovary Syndrome. //N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):54-64. doi: 10.1056/NEJMcp1514916.
9. Mumm H, Altinok ML, Henriksen JE, Ravn P, Glintborg D & Andersen M. Prevalence and possible mechanisms of reactive hypoglycemia in polycystic ovary syndrome. Human
10. Reproduction 2016 31 1105-1112. (doi:10.1093/humrep/dew046)
11. Rojas J, Chбvez M, Olivar L, Rojas M, Morillo J, Mejнas J, Calvo M, Bermъdez V Polycystic Ovary Syndrome, Insulin Resistance, and Obesity. //Navigating the Pathophysiologic Labyrinth International Journal of Reproductive Medicine Volume 2014 (2014), Article ID 719050, 17 pages.
12. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: Update on diagnosis and treatment. //Am J Med. 2014 Oct;127(10):912-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.04.017. Epub 2014 May 21.
13. Shulga N, Pastorino JG. Fructose sensitizes pancreatic beta cells to TNFб-induced necroptosis. Biol Open. 2015
14. Szczuko M, Skowronek M, Zapaіowska-Chwyж M, Starczewski A. Quantitative assessment of nutrition in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) Rocz Panstw Zakl Hig. 2016; 67(4):419-426.